1-(1-ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol

1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol er et centralt farmaceutisk mellemprodukt og procesurenhed i den industrielle syntese af baricitinib (Olumiant®), en selektiv Janus-kinase godkendt til behandling af JAK1-inhibitorer (JAK1-inhibitor) arthritis, atopisk dermatitis og alopecia areata [1†L14-L16][4†L11-L12]. Som en boronsyreester deltager 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol i palladiumkatalyserede Suzuki-Miyaura krydskoblingsreaktioner med aryl og aromatiske stoffer, der substituerer heteroaryl og aryl. pyrazol stillads under baricitinib API samling. Den syrelabile EE-beskyttelsesgruppe på pyrazolnitrogenet i 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol muliggør ortogonal afbeskyttelse under milde sure forhold, hvilket letter den sekventielle funktionalisering af boryrazolringen uden at kompromittere den sekventielle funktionalisering af boryrazolringen. esterdele. Desuden er 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol officielt udpeget som baricitinib-urenhed 24 (Baricitinib-urenhed 24), hvilket gør det til en uundværlig reference, standard for udvikling af applikationskontrolmetoder (CAM), kvalitetskontrolmetode (CAM). Forkortet New Drug Applications (ANDA) og kommercielle produktionsprocesser af baricitinib

Produktparametre

Syntetisk rute

Forberedelse via metal-halogen udveksling og borylering

Syntesen af ​​1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol forløber via rettet metal-halogen-udveksling af 4-brom-1-(1-ethoxyethyl)-1H-pyrazol, efterfulgt af en boronazol-elektrofiling.

Procedure (fra ChemicalBook-protokollen):

1. I en inert atmosfære (nitrogen eller argon) fyldes en fortørret reaktionsbeholder med isopropylmagnesiumchlorid lithiumchloridkompleks (i-PrMgCl·LiCl, 1,0 M i THF, 6,32 ml, 8,22 mmol) ved stuetemperatur.

2. Tilsæt langsomt 4-brom-1-(1-ethoxyethyl)-1H-pyrazol (1,00 g, 4,56 mmol) dråbevist til den omrørte opløsning.

3..Rør reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 16 timer for at sikre fuldstændig metal-halogen-udveksling.

4. Afkøl reaktionsblandingen til -20°C.

5. Tilsæt 2-methoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (1,73 g, 10,95 mmol) via sprøjte.

6. Opvarm langsomt reaktionsblandingen til stuetemperatur og omrør i yderligere 2 timer.

7. Sluk reaktionen ved at tilsætte mættet vandig ammoniumchloridopløsning (15 ml). Der dannes et hvidt bundfald.

8. Fortynd blandingen med yderligere vand (20 ml) og ekstraher med hexan (2 x 140 ml).

9. Kombiner de organiske faser og vask sekventielt med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og saltvand.

10. Tør det organiske lag over vandfrit natriumsulfat, filtrer og koncentrer filtratet under reduceret tryk.

FAQ

Q1: Er 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol det samme som baricitinib?

A: Nr. 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol er et boronestermellemprodukt, der anvendes i syntesen af ​​baricitinib (Olumiant®), ikke det endelige API. Baricitinib er det færdige lægemiddelstof dannet efter Suzuki-krydskobling, EE-gruppeafbeskyttelse og yderligere funktionaliseringstrin.

Q2: Er denne forbindelse beregnet til konsum?

A: Nr. 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol leveres kun som en kemisk mellemprodukt og analytisk referencestandard til brug for forskning og farmaceutisk fremstilling. Det er ikke beregnet til konsum, terapeutisk administration eller in vivo applikationer.

Applikationsscenarier

1. Baricitinib API Mellemprodukt

Som den vigtigste boronester-byggesten deltager denne forbindelse i Suzuki-Miyaura krydskoblingsreaktionen, der installerer pyrazol-sidekæden på baricitinib-kernen. Generiske producenter og CMO'er kræver ensartet materiale med høj renhed for at sikre API-ækvivalens og lovoverholdelse.

2.Baricitinib Urenhed 24 Referencestandard

Denne forbindelse er den udpegede Baricitinib-urenhed 24. Analytiske laboratorier, CRO'er og generiske producenter bruger den som en certificeret referencestandard for udvikling af analysemetoder, metodevalidering (AMV), kvalitetskontrol (QC) test, tvungen nedbrydningsundersøgelser, ANDA-arkivering og kommerciel produktion af baricitinib.

3. Pyrazol-4-borsyre Pinacol Ester stillads

Boronesteren i 4-positionen muliggør Suzuki-Miyaura-krydskobling med aryl- og heteroarylhalogenider for at generere forskellige 4-substituerede pyrazolderivater. Dette stillads bruges til at bygge sammensatte biblioteker rettet mod JAK-kinaser og andre pyrazol-bindende enzymer.

4. Suzuki-Miyaura krydskoblingsmetode

Sammensætningen tjener som et modelsubstrat til udvikling og optimering af Suzuki-Miyaura krydskoblingsforhold - herunder katalysatorscreening (Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), XPhos Pd G3), baseoptimering (K₂CO₃, Cs₂CO₃₃POx, K₂CO₃, Cs₂CO₃PO, K- og opløsningsmiddel, K, THF/vand, DMF).

5.EE Protecting Group Kemi

1-(1-ethoxyethyl)-gruppen giver et casestudie for ortogonale beskyttelsesgruppestrategier i heterocyklisk kemi. Forskere bruger denne forbindelse til at demonstrere selektiv EE-afbeskyttelse under milde sure forhold i nærvær af basestabil Bpin-funktionalitet.

6.ANDA / NDA Regulatory File Support

For generiske producenter, der indgiver ANDA for baricitinib, er denne urenhedsreferencestandard en kritisk komponent i analysemetodens valideringspakke – brugt i systemegnethedstest, specificitetsundersøgelser og urenhedsprofilering som en del af ICH Q2(R1)-kompatible metodevalidering.

7.Analytisk metodeudvikling & validering

Anvendes til udvikling, validering og overførsel af HPLC- og UPLC-metoder for baricitinib-lægemiddelstof og lægemiddelprodukt. Understøtter selektivitetsvurdering, LOD/LOQ-bestemmelse, nøjagtigheds- og præcisionsundersøgelser og robusthedstest.

8.Tvangsnedbrydningsstudier

Anvendes som en urenhedsmarkør i tvungen nedbrydningsundersøgelser (oxidative, termiske, fotolytiske, hydrolytiske og basiske/sure stressforhold) til at overvåge dannelsen af ​​procesrelaterede urenheder og for at bekræfte den stabilitetsindikerende kraft af analytiske metoder til baricitinibformuleringer.

9.Procesudvikling og opskalering

Farmaceutiske proceskemikere bruger dette mellemprodukt til reaktionsoptimering, urenhedskortlægning og udvikling af skalerbare kommercielle fremstillingsruter for baricitinib. Cosperpharm leverer karakteriseringsdata og processtøtte til problemfri opskalering fra laboratorium til pilotanlæg.

Kontakt os

Uanset din applikation - baricitinib-mellemfremstilling, urenhedsreferencestandardkvalifikation eller tilpasset syntese - er Cosperpharm klar til at støtte dig med kvalitetsmateriale og responsiv service.