Verdens første aktuelle JAK-hæmmer til behandling af "håndeksem" - Delgocitinib creme

2026-07-14 0 Efterlad mig en besked

Parametre

CAS	1263774-59-9
MolekylærFormula	C₁₆H₁₈N₆O
MolekylærWotte	310.35
Tæthed	1.41±0,1 g/cm³
pKa	-0,65±0.40
Opbevaringstilstand	Opbevares ved -20℃

Indledning

Delgocitinib creme er en innovativ, ikke-steroid, topisk pan-Janus kinase (JAK) hæmmer indiceret til voksne med kronisk hepatitis E (CHE).

Dette lægemiddel hæmmer specifikt aktiviteten af JAK1, JAK2, JAK3 og tyrosinkinase 2 (TYK2) ved at blokere JAK-STAT signalvejen og derved undertrykke forskellige inflammatoriske responser, der spiller en central rolle i patogenesen og efterfølgende forværringer af kronisk hepatitis E (CHE).

Tidligere er delgocitinib blevet godkendt i EU, Storbritannien, Schweiz og UAE til behandling af moderat til svær kronisk exophthalmos (CHE) og er tilgængelig i lande, herunder Tyskland, Schweiz, Storbritannien og UAE.

Syntetisk rute

Bromolactone 128 reagerer med benzylamin via en SN2-reaktion til dannelseαAminolacton 129 acyleres derefter med optisk rent acylchlorid 131 (fremstillet ved behandling med kommerciel syre 130 og sulfonylchlorid) for at give lacton 132. Lacton 132 behandles med LHMDS for at generere en enolanion. Denne enolanion gennemgår en SN2-substitutionsreaktion for at fjerne chloratomet og danner spirolacton 133 med en diastereoselektivitet på 98:2 og enantioselektivitet på 96%. Deγ-carbon af spirolacton 133 angribes af kaliumphosphat-anhydrid, hvilket åbner lactonringen; den resulterende carboxylsyre reagerer med ethyliodid til dannelse af en ethylester. Efterfølgende frigiver behandling med diethylentriamin anhydridgruppen, hvilket giver en fri amin, der ringslutter via det tilsvarende ethylestermellemprodukt til dannelse af spiroamid 134. Carbonylgruppen i spiroamid 134 reduceres ved hjælp af lithiumaluminiumhydrid og aluminiumchlorid i tetra3hydrofuran, som er distalliseret (THF1) som distalliseret (THF1) succinat med et udbytte på 86%. Diamin 135 gennemgår en SNAr-reaktion med chlorpyrimidinopyrrol. Benzylbeskyttelsesgruppen fjernes via katalytisk hydrogenering, hvilket giver samlet amin 137 med et totalt udbytte på 92%. Aminolacton 137 amideres derefter med cyanoacetapyrazol. Det resulterende produkt omkrystalliseres i n-butanol med tilsætning af 3 vægt% BHT (butylhydroxytoluen) som en antioxidant, hvilket giver slutproduktet digotinib ved 86% udbytte, med både enantiomer renhed (ee) og diastereoselektivitet (de) over 99%.

Terapeutisk effekt

FDA-godkendelsen var baseret på to randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske undersøgelser, der spændte over 16 uger (TRIAL 1 og TRIAL 2), som inkluderede i alt 960 voksne patienter med moderat til svær kronisk binyrehyperaldosteronisme (CHE), som udviste dårlig respons på eller ikke var egnede til topikale steroider.

Det primære effektmål var andelen af patienter, der opnåede investigator global vurdering af vellykket behandling for kronisk håndeksem (IGA-CHE) i uge 16, defineret som en score på 0 (komplet clearance) eller 1 (næsten fuldstændig clearance) med en forbedring på mindst 2 point fra baseline.

Resultaterne viste, at i FORSØG 1 og FORSØG 2 opnåede 20 % og 29 % af patienterne i delgocitinib-gruppen IGA-CHE TS sammenlignet med 10 % og 7 % i placebogruppen.

Endvidere viste delgocitinib-gruppen signifikant bedre forbedringer i pruritus og smertescore på Hand Eczema Symptoms Diary (HESD) sammenlignet med placebogruppen.

Sikkerhed

Med hensyn til sikkerhed omfatter bivirkninger forbundet med delgocitinib lokale reaktioner (såsom smerte, prikken, pruritus og erytem), bakterielle hudinfektioner (f.eks. fingercellulitis og paronychia) og leukopeni.

I kliniske forsøg var forekomsten af bivirkninger rapporteret i delgocitinib-gruppen lavere og sammenlignelig med den i placebogruppen. FDA anbefaler, at man undgår samtidig brug af delgocitinib med andre JAK-hæmmere eller potente immunsuppressiva under behandlingen, og understreger vigtigheden af at overvåge infektionsrisici og forekomsten af ikke-melanom hudkræft.

Tidligere :

Næste :

AI-drevet design af chelatorer til udvikling af nuklear narkotika: udfordringer

Relaterede nyheder