Syntetisk rute af trofinetide

1, Projektintroduktion

Trofinetideer et lægemiddel udviklet i fællesskab af Neuren Pharmaceuticals og Acadia Pharmaceuticals til behandling af sjældne neuroudviklingsforstyrrelser hos børn. I marts 2023 modtog det FDA-godkendelse til brug hos patienter i alderen 2 år og ældre med Rett syndrom (inklusive både voksne og børn).

Retardsyndrom er overvejende forårsaget af tab af funktionsmutationer i det X-bundne gen, der koder for methyl CpG-bindende protein 2 (MeCP2). MeCP2 fungerer som en kritisk transkriptionel regulator og er afgørende for normal udvikling af nervesystemet. Trifenanid er en oralt administreret syntetisk analog af glycin-prolin-glutamat (GPE), som er en N-terminal tripeptidmetabolit af insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1). Undersøgelser har vist, at GPE delvist kan vende retard-lignende symptomer i musemodeller med MeCP2-mangel, og trifenanid blev udviklet for at optimere de farmakokinetiske egenskaber af GPE.

MolekulærFormula：C13H21N3O6

Molekylvægt:315.32。

CAS：853400-76-7 

Kemisk navn：(S)-2-((S)-1-(2-aminoacetyl)-2-methylpyrrolidin-2-carboxamido)glutarsyre

2,Syntetisk rute

Til dato er adskillige undersøgelser blevet publiceret vedrørende fremstilling af trofetid, der anvender forskellige beskyttelsesgruppestrategier, der er uegnede til opskalering på grund af udfordringer i reagensvalg og søjlekromatografisk oprensning. Neuren foreslår en mere anvendelig syntesevej, der anvender in situ silanbeskyttelse/afbeskyttelse under amideringstrinnet, og derved undgår produktnedbrydning forårsaget af fjernelse af beskyttende gruppe.

Trin 1: Cbz-glycin blev aktiveret under anvendelse af hydroxysuccinimid og EDCI; produktet udfældede fra reaktionsblandingen med et udbytte på 84%.

Trin 2: Først blev carboxylsyren af ​​forbindelse 8.4 beskyttet ved in situ silanisering med N-methyl-N-trimethylsilylacetamid; derefter blev det kondenseret med den aktiverede ester af forbindelse 8.3; til sidst blev silanesteren afbeskyttet, hvilket gav et udbytte på 79 %.

Trin 3: Brug ethyl-2-oxymethylcyanat (Oxyma Pure) og EDCI til at aktivere carboxylsyren i position 8.6, udfør in situ sil烷ation af carboxylsyren i position 8.7 med N-methyl-N-trimethylsilylacetamid, efterfulgt af amidkondensation.

Trin 4: Brug Pd/C og hydrogen til at fjerne Cbz-beskyttelsesgruppen; opløs trufinopeptid i en vandig fase og opnå target API via spraytørring med et udbytte på 90%.

3,Referencer

[1] Blower, C.; Peterson, M.; Shaw, J.M.; Bonnar, J.A.; Moniotte, E. D. F. P.; Bousmanne, M. B. C.; Betti, C.; Decroos, K.W.L.; Ayoub, M. Sammensætninger af trofinetide. WO 2021026066, 2021.

Særlig bemærkning: Denne artikel tjener ikke som medicinsk rådgivning til medicinbrug. Specifik lægemiddeladministration bør følge lægens anvisninger.

4,Kontakt os

Telefon: +86-18986204913

Tlf.: +86-027-83338163

E-mail: info@cosperpharma.com