Temozolomid

Temozolomid er et oralt alkyleringsmiddel og antineoplastisk lægemiddel godkendt til behandling af glioblastoma multiforme og anaplastisk astrocytom. Som et DNA-methylerende prodrug gennemgår Temozolomid hurtig kemisk omdannelse i det systemiske kredsløb ved fysiologisk pH til den aktive forbindelse MTIC, som kovalent interagerer med guaninrester i DNA. Temozolomid inducerer apoptose og forårsager cellecyklusstop ved G2/M-kontrolpunktet. Temozolomide leveres som et krystallinsk fast stof og fås både som API til farmaceutisk fremstilling og som analytisk referencestandard. Til farmaceutisk kvalitetskontrol og analytisk udvikling tjener Temozolomide som en væsentlig referencestandard for urenhedsprofilering, metodevalidering og stabilitetsundersøgelser.

 

Produktparametre

---

Parameter	Specifikation
Produktnavn	Temozolomid
CAS nummer	85622-93-1
Molekylær formel	C6H6N6O2
Molekylvægt	194,15 g/mol
Udseende	Hvid tillysebrun pulver
Smeltepunkt	212°C (dek.)
Kogepunkt	526.6±42.0℃
Tæthed	1.97±0,1 g/cm3
Opbevaringstilstand	2-8°C

AntumorD tæppe

---

      Temozolomid er det første oralt effektive antitumormiddel i imidazotetrazinklassen og tilhører anden generation af alkyleringsmidler med antitumoraktivitet. Det kræver ikke hepatisk metabolisk aktivering efter oral administration, udviser fremragende permeabilitet over blod-hjerne-barrieren, udviser god tolerabilitet uden kumulativ toksicitet med andre lægemidler og udviser synergistisk effekt med strålebehandling. Det er indiceret til tilbagevendende maligne gliomer efter konventionel behandling, såsom glioblastoma multiforme eller degenerativt astrocytom, og fungerer som en førstelinjebehandling af metastatisk melanom.

 

Temozolomid blev syntetiseret af UK Cancer Research Group og efterfølgende overført til Schering-Plough i USA til udvikling. I modsætning til eksisterende antitumorlægemidler har dette middel en ny kemisk struktur som et imidazolotetrazinderivat. Temozolomid virker ikke direkte; under fysiologiske pH-forhold omdannes det hurtigt via en ikke-enzymatisk vej til den aktive forbindelse MTIC [5-(3-methyltriazepin-1)-imidazol-4-amid]. Cytotoksiciteten af ​​MTIC tilskrives primært dets DNA-alkylerende (methylerings) effekt, som overvejende forekommer ved O6- og N7-positionerne af guanin. Grundlæggende og kliniske undersøgelser har vist, at temozolomid er effektivt mod flere almindelige typer gliomer. Det blev godkendt til markedsføring i både EU og USA i 1999: I USA var det indiceret til andenlinjebehandling af glioblastoma multiforme og degenerativt astrocytom, mens det i EU-lande blev godkendt til glioblastoma multiforme med sygdomsprogression eller recidiv efter konventionel behandling. Effekten af ​​temozolomid mod glioblastoma multiforme har vundet bredere anerkendelse i Europa.

 

 Pharmakokinetik

---

Dette lægemiddel absorberes fuldstændigt oralt med en biotilgængelighed på næsten 100 %, hvilket viser bredspektret aktivitet i murine tumormodeller og krydser den menneskelige blod-hjerne-barriere. Den cytotoksiske virkning af temozolomid stammer fra dets potente methylering af DNA-baser. Under alkaliske forhold spalter temozolomid hurtigt og danner aktive methylazidioner. På grund af den højere alkalinitet af hjernetumorer sammenlignet med omgivende væv, sker lægemiddelaktivering overvejende på tumorstedet, hvilket resulterer i stærk antitumoreffektivitet med selektiv virkning. Dette fører også til forbedrede bivirkningsprofiler, reduceret knoglemarvstoksicitet og øget patienttolerance.

 

 

CliniskE vurdering

---

      Temozolomide er effektivt til behandling af nydiagnosticerede glioblastomas multiformes. Resultater fra et lille fase II-forsøg viste, at blandt 33 patienter behandlet med temozolomid (200 mg/m2)²), 17 opnåede fuldstændig eller delvis remission, mens yderligere 4 udviste stabil sygdomsprogression. Den gennemsnitlige tid fra remission til sygdomsprogression var 7 måneder hos de 17 remitterede patienter sammenlignet med 2 måneder hos dem, der ikke reagerede på behandlingen; deres gennemsnitlige overlevelsesperioder var henholdsvis 12 måneder og 6 måneder. Effekten af ​​temozolomid i nyligt diagnosticerede degenerative astrocytomer er dog stadig uklar.

 

Temozolomid demonstrerer signifikant effektivitet mod gliomer, især den mest almindelige type, glioblastoma multiforme, hvad enten det drejer sig om tumorresponsrate, patientoverlevelsesrate eller tolerabilitet. Endnu vigtigere er det, at det markant forbedrer patienternes livskvalitet sammenlignet med den nuværende standardbehandling, procarbazin, hvilket repræsenterer et lovende fremskridt i behandlingen af ​​denne malignitet. Temozolomids rolle som førstelinjebehandling for progressivt metastatisk melanom er blevet valideret af kliniske forsøg med ansøgninger indsendt i Europa og USA. Et nyligt offentliggjort fase III randomiseret kontrolleret forsøg afslørede, at blandt 305 patienter behandlet med temozolomid (200 mg/m2)²) kombineret med dacarbazin (250 mg/m² dagligt i 5 på hinanden følgende dage hver 21. dag), var den samlede overlevelsestid og behandlingsresponsrate i temozolomidgruppen henholdsvis 7,9 måneder og 13,5 %, bedre end dacarbazingruppens (5,7 måneder og 12,1 %). Temozolomid udviste også bedre tolerabilitet end dacarbazin med signifikant forbedrede livskvalitetsvurderinger målt ved funktionsnedgang (18 % vs. 42 % efter 3 måneders behandling). Melanom er en sjælden kutan tumor, der kun tegner sig for ca. 4% af alle hudkræfttilfælde, men bidrager til ca. 79% af dødelighedstilfældene; dacarbazin er fortsat den nuværende standardbehandling for denne tilstand. Temozolomide har vist bemærkelsesværdig klinisk effekt i refraktære gliomer og melanomer, hvilket berettiger yderligere opmærksomhed.

 

Kontakt os

---

Har du brug for Temozolomide til din onkologiske API-fremstillingskampagne, urenhedsprofileringsprogram eller DNA-alkyleringsforskning? Cosperpharm er din betroede partner. Kontakt vores team i dag for priser, dokumentation eller teknisk support—vi svarer straks på din henvendelse.