Eutektisk teknologi: Åbner døren til forskning og udvikling af nye lægemidler og modificerede lægemidler

Medikamentets co-krystalliseringsteknologi repræsenterer en innovativ lægemiddeludviklingsstrategi, der ikke ændrer den kemiske struktur af det originale lægemiddel; i stedet optimerer det lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber gennem fysiske midler—såsom at øge opløseligheden, forbedre stabiliteten og øge biotilgængeligheden. Denne tilgang kan lette synergistiske terapeutiske virkninger og reducere toksicitet, samtidig med at effektiviteten forbedres, og derved hjælpe med at løse visse udfordringer forbundet med konventionelle sammensætningsbaserede lægemidler og kombinationsterapier.

En anden fordel ved lægemiddel-co-krystalliseringsteknologien er dens evne til at omgå patentbarriererne omkring originale lægemidler. Da den nye kemiske enhed, der er dannet gennem co-krystallisering, besidder nyhed, praktisk og kreativitet—derved opfylde kravene til patentansøgningsundersøgelse—denne tilgang giver medicinalvirksomheder og F&U-institutioner en ny forsknings- og udviklingsretning, hvilket tilskynder dem til at investere større F&U-ressourcer på dette område.

Eutektisk lægemiddeludvikling: en lav-risiko, lav investering, men alligevel højafkastningstilgang til indsendelser af nye lægemidler NDA

Entresto– Novartis

Entrestoer en kardiovaskulær medicin udviklet af Novartis til behandling af hjertesvigt; dens aktive ingrediens er LCZ696, som er en lægemiddel-lignende krystal sammensat af sacubitril og valsartan-natrium.

I 2015 godkendte både FDA og EU Nuxinuo gennem deres fremskyndede gennemgangsveje, og klassificerede det som et førsteklasses nyt lægemiddel. Nuxinuos gennembrud ligger i dets brug af eutektisk teknologi til at forbedre lægemidlets biotilgængelighed og terapeutiske effektivitet, hvilket gør det muligt hurtigt at blive markedsleder.

Valsartan er et markedsført API i denne lægemiddelformulering, hvorimod sacubitril er et nyt API. Disse to API'er danner en synergistisk effekt inden for det samme krystalgitter, hvilket opnår en klinisk effekt, hvor '1+1> 2'. I Noxinuo er den orale biotilgængelighed af sacubitril≥60%, mens den orale biotilgængelighed af valsartan øges med 50%; desuden observeres ingen signifikante fødevareinducerede effekter.

I 2019 blev Norvasc Novartis' mest solgte kardiovaskulære lægemiddel (til kronisk hjertesvigt), og genererede 1,73 milliarder dollars i nettoomsætning for Novartis—en stigning på 68 % i forhold til 2018—fremhæver den eutektiske teknologis enorme kommercielle potentiale.

I henhold til vejledningsprincipperne udstedt af U.S. Food and Drug Administration (FDA), hvis de aktive farmaceutiske ingredienser (API'er) indeholdt i en co-krystal allerede er blevet godkendt til specifikke terapeutiske anvendelser, kræver co-krystal-produktet muligvis ikke nye kliniske forsøg. FDA betragter sådanne co-krystaller som nye doseringsformer af eksisterende lægemidler og kræver indsendelse af en ny lægemiddelansøgning i henhold til Section 505(b)(2), i stedet for at klassificere dem som helt nye lægemidler.

Sinolites Sacubitril-Aldactin Sodium Tabletter

Sacubitril-aliskiren natriumtabletter er et lægemiddel, der indeholder en sacubitril–aliskiren co-crystal, som har indsendt en registreringsansøgning til Center for Drug Evaluation (CDE) i Kina i henhold til kravene til kategori 1 nye lægemidler. Baseret på patentoplysninger kan det udledes, at API–API co-krystal sammensætning af sacubitril-aliskiren natrium tabletter omfatter to aktive ingredienser: Aktiv ingrediens 1 er sacubitril, mens co-krystal aktive ingrediens 2 er den aktive metabolit EXP3174 af aliskiren—dette repræsenterer et nyt aktivt molekyle.

Ved at sammenligne det strukturelle forhold mellem metabolitten EXP3174 og alesanatamab kan det udledes, at Sarcopenia-tabletter indeholdende sacubitril og alesanatamab deler ligheder i deres lægemiddeldesignfilosofi med Nohsinto. Xinlitai har dog vedtaget en unik F&U-tilgang inden for lægemiddelområdet–lægemiddel-co-krystaller, med succes opnået godkendelse til et nyt husligt lægemiddel–lægemiddel co-krystal formulering—en praksis, der er yderst værdig til efterligning og reference inden for Kinas farmaceutiske industri.

Den succesfulde udvikling af Nohsinto og Xinlitai har givet nye perspektiver og metoder til lægemiddelopdagelse. Ifølge industrirapporter, sammenlignet med traditionelle udviklingstider og omkostninger for nye lægemidler, kan F&U-tidslinjen for co-krystal formuleringer forkortes med op til flere år; dette accelererer ikke kun patienternes adgang til nye behandlinger, men reducerer også betydeligt omkostningerne til forskning og udvikling og overholdelse af lovgivning.

Udvalgte repræsentative eutektiske lægemidler, der allerede er godkendt til markedet

Fordele ved eutektoide strukturer

Den eutektiske teknologi muliggør dannelsen af ​​eutektiske forbindelser ved at konjugere API'et med en passende eutektisk modifikator (CCF), hvorved nøgleparametre som lægemiddelopløselighed, biotilgængelighed, termisk stabilitet og mekaniske egenskaber forbedres.

Cirka 40 % af markedsførte lægemidler og 90 % af nye kemiske enheder står over for opløselighedsudfordringer, som kan føre til betydelige kliniske mangler i eksisterende produkter. Co-krystalliseringsteknologi er afgørende for at øge biotilgængeligheden af ​​dårligt opløselige lægemidler og forbedre stabiliteten af ​​deres formuleringer, hvilket gør det til en foretrukken løsning til BSC klasse II og klasse IV forbindelser.

Fremskyndelse af lægemiddelgodkendelse og forlængelse af markedseksklusivitetsperioder：

Lægemidler, der er modificeret via eutektisk teknologi, gennemgår ofte kliniske forsøg hurtigere på grund af forbedrede absorptionsegenskaber, hvilket forkorter tiden til markedet for disse produkter. Kommercialiseringen af ​​lægemiddeleutektiske formuleringer tilbyder en ny tilgang til udvikling af nye lægemidler, lover at afhjælpe den aktuelt tids- og indsatskrævende natur af ny lægemiddelforskning og -udvikling og positionerer dem som et levedygtigt alternativ til traditionelle lægemidler.

Forbedrer lægemidlers fysisk-kemiske egenskaber og forbedrer deres stabilitet.：

Eutektiske blandinger kan forbedre de fysisk-kemiske egenskaber af API'er betydeligt—såsom smeltepunkt, opløselighed, permeabilitet, stabilitet, biotilgængelighed og mekaniske egenskaber—uden at forstyrre de kovalente bindinger i API'et. Eutektiske blandinger muliggør generering af et bredere udvalg af faste former til lægemidler; især for aktive farmaceutiske ingredienser, som er amorfe, lavt smeltepunkt, ikke-dissocierede eller udviser en lav pKa, tjener eutektiske systemer som en vigtig tilgang til at modificere den faste form af disse lægemidler.

Reduktion af omkostninger og forbedring af produktionseffektiviteten:

En af de primære fordele ved eutektiske blandinger er, at begge komponenter findes i krystallinsk form, hvilket giver overlegen stabilitet, hvilket letter fremstilling og opbevaring. En anden fordel er, at eutektiske blandinger kan fremstilles ved hjælp af enkle og billige metoder, er nemme at skalere op, reducerer tab under produktionsprocessen, forbedrer batchproduktionseffektiviteten og bidrager i sidste ende til lavere produktionsomkostninger på lang sigt.

Eutectoid Preparation Technology

Fremstillingsteknikkerne til eutektika kan bredt kategoriseres i to hovedtyper: den opløsningsmiddelbaserede metode og den opløsningsmiddelfri metode; hver metode har sine egne unikke fordele og specifikke anvendelsesscenarier. De opløsningsmiddelbaserede metoder—såsom fordampningskrystallisation, afkølingskrystallisation og solvatiseringskrystallisation—er kendt for deres lette betjening og høje effektivitet; dog kræver de omhyggelig kontrol for at undgå dannelsen af ​​solvater. Derimod opløsningsmiddelfri teknikker—såsom formalingsmetoden, varmsmelteekstrudering og mikrobølge-induceret krystallisation—bedre tilpasse sig principperne for grøn kemi ved at reducere miljøpåvirkningen forbundet med brug af opløsningsmidler.

Identifikationen af ​​hjælpestoffer involverer typisk tests såsom differentiering mellem aktive farmaceutiske ingredienser (API'er) og hjælpestoffer, urenhedstestning og bekræftelse af fysiske egenskaber. I øjeblikket omfatter almindeligt anvendte metoder til identifikation af hjælpestoffer højtydende væskekromatografi (HPLC), gaskromatografi (GC), massespektrometri (MS) og atomabsorptionsspektroskopi (AAS).

Tekniske udvælgelsesovervejelser

Valg af en passende eutektoidpræparationsteknik kræver overvejelse af flere faktorer:

Egenskaber for API'er og ligander: opløselighed, termisk stabilitet og intermolekylære interaktionskræfter.

Proceskrav: energiforbrug, omkostninger, skalerbarhed, produktionseffektivitet og miljøvenlighed.

Produktegenskaber: Indflydelse af polymorf, partikelstørrelsesfordeling og krystalmorfologi på biotilgængelighed.

Eutektoid screening

Eutektisk screening er et kritisk skridt i udviklingen af ​​eutektisk lægemiddel; det påvirker direkte ydeevnen, kvaliteten og produktionseffektiviteten af ​​eutektiske produkter.

Eutektisk screening er en eksperimentel screeningsproces, der bruges til at bestemme, om kandidat-eutektiske ligander (CCF'er) kan danne et eutektisk kompleks med mål-API'en. Eutektisk screening sigter mod hurtigt og effektivt at identificere kombinationer af ligander og krystallisationsbetingelser, der kan danne stabile eutektiske strukturer med API. Denne proces involverer typisk følgende metoder：

Suspensionskrystallisationsmetode：

Ved at tilføje et overskud af API og ligand til opløsningen kan dannelsen af ​​co-krystallen fremmes ved at udnytte opløseligheden–udfældningsligevægt under omrøring. Ultralydsassistance kan fremskynde denne proces og forbedre screeningseffektiviteten.

Hot-melt metode：

Differential Scanning Calorimetry-metoden (DSC) analyserer de termiske effekter, der observeres under opvarmningen af ​​en prøve for at bestemme, om der opstår et eutektisk fænomen, og bekræfter derved muligheden for eutektisk dannelse. Denne metode er velegnet til hurtigt at udelukke kombinationer, der ikke danner en eutektisk blanding, selvom yderligere validering kan være påkrævet.

Triturering：

Denne proces omfatter både tørre og våde slibningsmetoder, som udnytter mekanisk kraft til at fremme intermolekylære interaktioner og lette dannelsen af ​​eutektik; den er velegnet til foreløbig screening og småskala forberedelse.