Projektintroduktion
Den 24. december 2020 godkendte U.S. Food and Drug Administration (FDA) Vibeoglon til behandling af patienter med urge-urge-inkontinens (UUI) samt patienter med overaktiv blære (OAB) karakteriseret ved urintrang og hyppighed. Dette lægemiddel er et lille molekyleβ3-adrenerg receptoragonist, der hjælper med at slappe af detrusormusklen, hvilket gør det muligt for blæren at holde mere urin og derved lindre OAB-symptomer.
Vibegron Molekylær formel:C26H28N4O3，Molekylvægt:444.53
CAS：1190389-15-1
IUPAC navn：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hydroxy(phenyl)methyl)pyrrolidin-2-yl)methyl)phenyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidin-6-carboxamid。
SyntetiskRude
I 2018 rapporterede Merck den syntetiske rute for Vibeiglon, som anvender dynamisk kinetisk opløsning (DKR) til effektivt at producere chirale aminoalkoholer. For eksempel i nærværelse af et racemiseringsmiddel (såsom en rutheniumkatalysator) reduceres ketonen enzymatisk til en alkohol, mens den uomsatte keton gennemgår kontinuerlig racemisering, indtil alle ketoner er omdannet til enkelt-enantiomere alkoholer, hvilket opnår et teoretisk udbytte på 100%.
Trin 1: Tetramethoxypiperidinoxidet oxiderer alkoholen til et aldehyd, som derefter udsættes for Strecker-reaktionen efterfulgt af Boc-beskyttelse for at give en racemisk aminonitril.
Strecker-reaktion: ① Kondensation af aldehyd/keton med amin: Først reagerer aldehydet eller ketonen med en amin og danner en imin; ② Reaktion med et cyanodannende reagens: Den resulterende imin reagerer derefter med et cyanodannende reagens for at producere α-aminoacylchlorid.
Trin 2: Den racemiske keton opnås ved reaktion af Grignard-reagens med en cyanogruppe.
Trin 3: Dette trin involverer dynamisk kinetisk spaltning under anvendelse af ketoreduktase (KRED-p301) til at omdanne (R)-385 til en aminoalkohol med et reaktionsudbytte på 95 % og en enantioselektivitet (ee) på op til 99,4 %.
Trin 4: Sonagashira-kobling
Trin 5: Intramolekylær ringdannelse under alkaliske forhold, hvilket giver rå pyrrolidinalkohol
Trin 6: TMS beskytter hydroxylgruppen for at danne en siloxanether, efterfulgt af hydrogenering (i dette trin sikrer den sterisk hindrede siloxanether fremragende selektivitet til iminreduktion med et udbytte på 95:5).
Trin 7: Dannelse af amidbindingen, hvilket giver Vebeglong med et udbytte på 93%.
Referencer
[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, F.L.; Chen, H.; Desmond, R.; Park, J.; Gohel, A.P.; Alvizo, O. Syntese af Vibegron aktiveret af en ketoreduktase rationelt designet til høj Ph dynamisk kinetisk reduktion. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 6863-6867.
[2] Edmondson, S.D.; Zhu, C.; Kar, N.F.; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; et al. Discovery of Vibegron: En potent og selektiv B3 adrenerg receptoragonist til behandling af overaktiv blære. J. Med. Chem. 2016, 59, 609-623.
-
