((4-hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat)

((4-hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) (ALC-0315) er et syntetisk ioniserbart aminolipid, der spiller en afgørende rolle i dannelsen af ​​lipidnanopartikler (LNP'er) til levering af mRNA-vaccine. Som en komponent i Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS-CoV-2 mRNA-vaccinen sikrer ((4-hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) effektiv vaccinesamling, beskytter nedbrydningen af nuklensyren og fremmer nedbrydningen af mRNA til nucleansyre. cytoplasma til videre bearbejdning efter endocytose. Strukturelt har ((4-hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) fire forgrenede mættede alkylhaler forbundet via biologisk nedbrydelige esterbindinger til en central ioniserbar aminhovedgruppe, hvilket giver den en kegleformet molekylær geometri, der letter den endestabiliserende geometri. I LNP-formuleringer kombineres ((4-hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) med DSPC, kolesterol og PEG-lipid (ALC-0159) i et molært forhold på 46,3:9,4:42,7:1,7 for at producere den kommercielle vaccine.

Produktparametre

Produktfordele

1. Klinisk dokumenteret LNP-komponent

((4-hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) er et af kun tre ioniserbare kationiske lipider, der i øjeblikket findes i klinisk godkendte RNA-terapeutiske produkter, og fungerer som den funktionelle ioniserbare lipidkomponent i Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Corona) SARS162b2) vaccine. Dens dokumenterede sikkerhed og effektivitet i milliarder af administrerede doser validerer dens ydeevne til mRNA-levering.

2. pH-Responsive Charge Switching for endosomal escape

Den tertiære aminhovedgruppe i ((4-hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) er neutral ved fysiologisk pH, hvilket minimerer ikke-specifik toksicitet, men bliver positivt ladet i sure endosomer (pH ~5,0-6,5). Denne pH-afhængige protonation udløser endosomal membrandestabilisering, hvilket muliggør effektiv cytosolisk frigivelse af indkapslede nukleinsyre-nyttelaster.

3. Kegleformet geometri til ikke-dobbeltlagsfasedannelse

De fire forgrenede mættede alkylhaler forbundet via esterbindinger til en central ioniserbar aminhovedgruppe i ((4-hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) skaber en kegleformet molekylgeometri. Denne form fremmer dannelsen af ​​omvendte hexagonale (H₂) faser i endosomale membraner - et strukturelt træk, der er direkte korreleret med forbedret endosomal flugt og transfektionsstyrke.

4. Alsidig nukleinsyreleveringsplatform

Ud over SARS-CoV-2-vacciner er ((4-hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) med succes blevet anvendt i prækliniske undersøgelser for influenza-mRNA-vacciner, personlige cancervacciner og genterapiapplikationer. Dens validerede ydeevne på tværs af forskellige nukleinsyre-nyttelaster (mRNA, saRNA, circRNA, siRNA) gør det til et foretrukket ioniserbart lipid til næste generations LNP-terapi.

5. Omfattende kvalitetsdokumentation for lovpligtige indsendelser

Cosperpharm leverer ((4-hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) med fuld analytisk karakterisering – inklusive HPLC-renhed, ¹H NMR, MS, vandindhold og analyse af resterende opløsningsmiddel. DMF-klare dokumentationspakker, stabilitetsoversigter og tilpassede kvalitetsaftaler er tilgængelige for at understøtte dine IND-, NDA- eller ANDA-ansøgninger.

Syntetisk rute

Forenklet to-trins syntese

Syntesen af ​​((4-hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) (ALC-0315) er blevet beskrevet i litteraturen, og en forenklet to-trins rute er for nylig blevet foreslået til økonomisk fremstilling.

Trin 1 — Alkylering (kondensering):

2-hexyldecansyre omsættes med et firedobbelt overskud af 1,6-dibromhexan i DMF i nærværelse af kaliumchlorid (K₂CO₃). Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i tre dage. Kondensationsreaktionsproduktet isoleres ved kromatografi på silicagel med 85 % udbytte. Genvindingsgraden for dibromhexan er 52%.

Trin 2 — Reduktiv aminering:

Bromalkylestermellemproduktet omsættes derefter med 4-aminobutanol i nærværelse af et reduktionsmiddel (f.eks. natriumtriacetoxyborhydrid) for at danne den endelige tertiære aminstruktur. Målproduktet oprenses ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en methanolgradient i methylenchlorid for at give ALC-0315.

Kvalitetssikring hos Cosperpharm

Hver batch gennemgår:

● Gaschromatografi (GC) – renhed ≥97,0 %

● Ikke-vandig titrering – renhed ≥97,0 %

● Brydningsindeks – bekræftende analyse

● ¹H NMR – strukturel verifikation

● Udseende – farveløs til lys gul til lys orange klar væske

Et omfattende COA, MSDS (med fuld GHS-information) og oprindelsescertifikat ledsager hver forsendelse.

Kontakt os

Er du klar til at sikre din forsyning af ALC-0315 til udvikling af mRNA-vacciner eller kommerciel fremstilling? Cosperpharm leverer ensartet kvalitet, regulatorisk klar dokumentation og fleksible mængder fra R&D til kommerciel skala. Kontakt vores team i dag for at diskutere dine krav, anmode om et tilbud eller planlægge en teknisk konsultation.