Den 19. marts 2026 blev Linerixibat godkendt af FDA til behandling af kolestatisk pruritus hos voksne patienter med PBC. Det er det første lægemiddel, der specifikt er rettet mod PBC-relateret kløe, med en virkningsmekanisme som en ileal galdesyretransporter (IBAT)-hæmmer.
1、Farmaceutisk syntesevej
I 2013 rapporterede GSK om en medicinsk kemisk rute i J. Med. Chem. Med udgangspunkt i forbindelse 1 giver selektiv fjernelse af methylgruppen forbindelse 2. Den phenoliske hydroxylgruppe omdannes til OTf, efterfulgt af carbonylering for at opnå forbindelse 4. Reduktion af estergruppen og efterfølgende bromering giver benzylbromid 4a, som derefter undergår substitution for at give målproduktet Linerixibat.
Strukturen af forbindelse 1 er for tæt på API'ets struktur, hvilket gør den uegnet til at blive brugt som et registreret udgangsmateriale. Desuden har demethyleringsprocessen ingen selektivitet, og der kan opnås forbindelser med 7/8 phenoliske hydroxylgrupper (47:53), som kræver adskillelse via chiral præparation. De efterfølgende trin er relativt konventionelle, og uanset om der anvendes substitution eller reduktiv aminering, har det ringe indflydelse på kontrollen af hele processen. Derfor ligger fokus for procesoptimering i, hvordan man forbereder forbindelse 2.
2、Patent US2017210717A1 beskriver to syntesemetoder. Skema 1 anvender den klassiske opløsningsmetode til at konstruere to chirale centre: phenyl-2-methoxyacetat behandles med svovlmonochlorid, efterfulgt af esterhydrolyse og reduktion med zink, for at opnå thiophenol (A). Thiophenol (A) bruges til epoxidringåbningen af (±)-2-butyl-ethyloxiran og derefter tertiær alkohol (B) behandles med chloracetonitril under sure betingelser for at opnå chloracetamid (C), som derefter omdannes til mellemprodukt (E) ved at spalte chloracetamidet med thiourinstof og efterfølgende klassisk opløsning med dibenzoyl-L-vinsyre. Mellemprodukt (E) benzoyleres med trifluormethansulfonsyre og benzoylchlorid for at opnå mellemprodukt (H). Mellemprodukt (H) ringsluttes, efterfulgt af oxidation af sulfidet til sulfonen, efterfølgende iminreduktion og klassisk opløsning med (+)-kamfersulfonsyre, for at opnå mellemprodukt (G), som derefter omdannes til mellemprodukt (H). Mellemprodukt (H) omdannes til målforbindelsen under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i patentpublikation WO 2011/137.135
3、Skema 2 beskrevet i patent US2017210717A1 anvender chirale materialer og en asymmetrisk hydrogeneringsmetode til at konstruere chirale centre, som kan prale af højere effektivitet. Mellemprodukt L fremstilles ud fra mellemprodukt A og chiralt råmateriale K. Da det enantiomere overskud (ee) af chiralt råmateriale K kan være utilstrækkeligt, skal der tilsættes et vinsyrederivat for at forbedre den chirale renhed, og iminen reduceres via asymmetrisk hydrogenering. Intet eksempel er givet i patentet, hvilket indikerer, at denne proces kan kræve yderligere optimering. Sammenfattende, til syntesen af Linerixibat kan forbindelse L eller E vælges som udgangsmateriale, og forbindelse G opnås gennem intramolekylær asymmetrisk reduktiv aminering efterfulgt af en række reaktioner til fremstilling af den aktive farmaceutiske ingrediens (API). Resumé: I øjeblikket er førstelinjelægemidlet til behandling af primær biliær kolangitis (PBC) ursodeoxycholsyre (UDCA), og andenlinjelægemidlet obeticholsyre (OCA) er blevet trukket tilbage fra markedet på grund af effektivitetsproblemer. I 2024 godkendte U.S. Food and Drug Administration (FDA) den peroxisomproliferator-aktiverede receptor (PPAR)α/δ dobbelt agonist elafibranor og den selektive PPARδ agonist seladelpar. Linerixibat er det første og i øjeblikket eneste lægemiddel, der er specifikt godkendt til PBC-relateret kløe, mens andre lægemidler hovedsageligt er rettet mod sygdomsprogression eller biokemiske indikatorer, hvilket giver flere muligheder for patienter med PBC.
Sammenfattende kan forbindelse L eller E vælges som udgangsmateriale til syntesen af Linerixibat, forbindelse G opnås gennem intramolekylær asymmetrisk reduktiv aminering, og API'et fremstilles gennem en række reaktioner.
Kontakt os
Sikre din Linerixibat mellemliggende forsyningskæde med Cosperpharm. Vi tilbyder de kritiske udgangsmaterialer, der danner grundlaget for Linerixibats syntetiske rute:
5-Mercapto-2-methoxyphenol (CAS 69845-06-3) – Den aromatiske svovlkernekilde, der etablerer det grundlæggende stillads for Linerixibat-molekyleskelettet.
(±)-2-Butyl-2-ethyloxiran (CAS 22385-79-1) – Den vigtigste tertiære epoxidbyggesten til konstruktion af alkylsidekæden med dokumenteret brug i Linerixibat (GSK2330672) syntesevejen.
Dimethyl 3-aminopentandioat (CAS 77313-09-8) – Den essentielle aminsidekædebyggesten, der forbindes til kernen via reduktiv aminering.
Cosperpharm leverer Linerixibat API (COA og MOA tilgængelig) og dets vigtigste mellemprodukter .Kontakt os i dag for at diskutere dine krav, anmode om prøver eller modtage et tilbud – vi er her for at understøtte dine Linerixibat API og mellemprodukters sourcingbehov.
