Tolvaptan

Tolvaptan er en selektiv vasopressin V2-receptorantagonist, der er godkendt til behandling af euvolæmisk og hypervolæmisk hyponatriæmi og til at bremse udviklingen af ​​autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD). Tolvaptan virker ved at blokere vasopressins binding til V2-receptorer i nyrernes opsamlingskanal, og derved reducere vandreabsorption og fremme akvarese. Tolvaptan er tilgængelig under varemærkerne Samsca® til hyponatriæmi og Jinarc® til ADPKD. Tolvaptan er blevet grundigt undersøgt for dets rolle i at modulere antidiuretisk hormonreceptorfunktion og dets virkninger på aquaporinkanalaktivitet og osmotisk regulering. Forbindelsen er en racemisk blanding (1:1 blanding af R- og S-enantiomerer) med en molekylvægt på 448,94 g/mol og et smeltepunkt på 219-222 °C.

Produktparametre

PharmakologiskAaktion

Vasopressin er det vigtigste hormon til at regulere vandbalancen i menneskekroppen, og dets udskillelse reguleres af osmoreceptorer og baroreceptorer. Tolvaptan, et benzazepinderivat, har en affinitet til V2-receptorer mere end 29 gange så stor som for V1a-receptorer og 1,8 gange så stor som naturlig argininvasopressin. Tolvaptan binder til V2-receptorer på opsamlingskanalen og blokerer deres aktivitet, hvilket får AQP2 til at løsne sig fra den indre membran og reducere dets ekspression, hvilket hæmmer V2-receptor-medieret nyrevandreabsorption; det øger udskillelsen af ​​frit vand i urinen, reducerer vandretention, sænker volumenbelastningen, påvirker ikke elektrolytter og genopretter natriumionniveauer; det hæmmer produktionen og akkumuleringen af ​​cAMP, øger koncentrationen af ​​natriumioner i plasma og hjælper med at udskille overskydende vand fra urinen; den terapeutiske mekanisme af tolvaptan til polycystisk nyresygdom: det hæmmer akkumuleringen af ​​cAMP i polycystiske nyreceller og undertrykker cystevækst ved at reducere cystevæskesekretion og dermed proliferationen af ​​foringsceller.

Syntetisk rute

Ved at bruge forbindelsen methyl-2-amino-5-chlorbenzoat som råmateriale gennemgår methyl-2-amino-5-chlorbenzoat en aminogruppebeskyttelsesreaktion med p-toluensulfonsyre, og reagerer derefter med ethylbrombutyrat til dannelse af forbindelse 2. Forbindelse 2 gennemgår Dieckmann-kondensation og parenteralisering af benzazepinringen3. Forbindelse 3 fjerner ethylcarboxylatgruppen under sure betingelser for at opnå forbindelse 4, og forbindelse 4 fjerner p-toluensulfonyl-beskyttelsesgruppen i en polyphosphorsyreopløsning for at danne forbindelse 5. Forbindelse 5 er et nøglemellemprodukt af tolvaptan. Anbring forbindelse 5 og triethylamin i dichlormethan, tilsæt langsomt 2-methyl-4-nitrobenzoylchlorid dråbevis, og adskil gennem en silicagelkromatografisøjle for at opnå mellemprodukt 6. Forbindelse 6 gennemgår en hydrogeneringsreduktionsreaktion med platindioxid ved stuetemperatur, efterfulgt af efterbehandling og koncentrering. Remanensen separeres gennem en silicagelkromatografisøjle for at opnå mellemprodukt 7. Gentag operationen af ​​det femte trin for at opnå forbindelse 8. Tilsæt mellemprodukt 8 til methanol, tilsæt natriumborhydrid i portioner ved stuetemperatur til reduktionsreaktionen, ekstraher med chloroform og koncentrer, omkrystalliser derefter med vandfri methanol til vandfrit methanol og vandfri produkt.

Bioaktivitet

Tolvaptan (OPC-41061) er en selektiv, kompetitiv argininvasopressinreceptor 2-antagonist, der hæmmer AVP-induceret blodpladeaggregering med en IC50 på 1,28µM.

Kontakt os

Leder du efter Tolvaptan til dit farmaceutiske udviklings- eller forskningsprogram? Cosperpharm står klar til at levere den kvalitet og dokumentation, du har brug for. Kontakt vores team i dag for at drøfte dine specifikationer eller anmode om et tilbud.