Macitentan

Macitentan er en pivotal farmaceutisk API og analytisk referencestandard i behandlingen af ​​pulmonal arteriel hypertension, der fungerer som en vævsmålrettet dobbelt ETA/ETB endotelinreceptorantagonist. Som en dobbeltantagonist binder Macitentan sig til både endothelin A- og B-receptorer og blokerer signalering fra endothelin-1 og -2, hvorved vasokonstriktion og celleproliferation på grund af endotelinoverekspression reduceres. Macitentan forhindrer endothelin-1 i at forårsage vasokonstriktion og vaskulær remodeling, som er vigtige bidragydere til PAH. Macitentan har potentiale for idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) og pulmonal arteriel hypertension og har vist effektivitet til at reducere arterielt blodtryk i hypertensive dyremodeller ved koncentrationer 10 gange lavere end bosentan. Macitentan har en molekylvægt på 588,27 g/mol og fremstår som et hvidt til råhvidt pulver.

 

Produktparametre

---

Parameter	Specifikation
Produktnavn	Macitentan
CAS nummer	441798-33-0
Molekylær formel	C₁₉H₂₀Br2N6O4S
Molekylvægt	588,27 g/mol
Udseende	Hvidt til råhvidt pulver
Kogepunkt	692,4 ± 65,0 °C (forudsagt)
Tæthed	1.675
pKa	4,99 ± 0,50 (forudsagt)
Opbevaringstilstand	Opbevares ved –20 °C

 

PharmakologiskAaktion

---

        Macitentan er en ny oral, dobbelt endotelinreceptorantagonist rettet mod både ETRA og ETRB. In vivo metaboliseres mecitidin primært af CYP3A4 til den aktive metabolit ACT-132577, som begge udviser biologisk aktivitet ved at hæmme bindingen af ​​ET-1 til ETA- og ETB-receptorer. En in vitro receptorselektion og funktionel blokeringsanalyse viste, at IC50-værdierne for mecitidin for ETA og ETB var (0,5)± 0,2) nmol·L⁻¹(n = 17) og (391± 182) nmol·L⁻¹(n = 17), henholdsvis; hvorimod dem i ACT-132577 var (3.4± 0,4) nmol·L⁻¹(n = 4) og (987± 185) nmol·L⁻¹(n = 9). Både mecitidin og ACT-132577 hæmmer effektivt bindingen af ​​ET-1 til ETA- og ETB-receptorer og forhindrer derved ET-1-induceret intracellulær calciumstigning og vasokonstriktion.

Hos DOCA (deoxycorticosteronacetat)-inducerede hypertensive rotter reducerede en enkelt dosis på 10 mg masittan det arterielle blodtryk med 26± 4 mmHg, mens en enkelt dosis på 100 mg bosentan reducerede den med 20± 5 mmHg; ingen af ​​midlerne påvirkede hjertefrekvensen. Macitentan opnåede ækvivalente eller endda overlegne antihypertensive virkninger ved koncentrationer op til 10 gange lavere end dem, der kræves for bosentan, med en virkningsvarighed dobbelt så lang som bosentans, hvilket viser overlegen farmakologisk aktivitet.

 

Pharmakokinetik

---

Efter oral administration metaboliseres Macitentan af CYP3A4, hvilket giver de primære metabolitter ACT-132577 og ACT-373898, som i sidste ende udskilles via fæces og urin, hvor urinudskillelse er den dominerende vej. Hos raske mandlige frivillige, der fik en enkelt dosis på 10 mg Macitentan, var den maksimale plasmakoncentration (Tmax) i gennemsnit 8–10 timer, med en halveringstid (t1/2) på 13 timer. Den aktive metabolit ACT-132577 udviste en gennemsnitlig Tmax på 48 timer og en t1/2 på 44 timer. Plasmakoncentrationer af både Macitentan og ACT-132577 var generelt lavere hos patienter med varierende grader af nedsat leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner; der blev dog ikke observeret nogen klinisk signifikante forskelle under undersøgelsen, og der kræves ingen dosisjustering for patienter med nedsat leverfunktion af nogen sværhedsgrad.

Lægemiddelkomponent

---

Marixetan-tabletter indeholder hjælpestoffer såsom lactose, mikrokrystallinsk cellulose (MCC), natriumcarboxymethylstivelse (CMS-Na), polyvinylpyrrolidon (PVP) K30, magnesiumstearat og Tween-80.

Kontakt os

---

Interesseret i Macitentan til dit PAH API-program, urenhedsreferencestandardbehov eller receptorfarmakologisk forskning? Cosperpharm er her for at hjælpe. Kontakt vores team i dag for et tilbud, teknisk support eller lovgivningsmæssig dokumentation.