Mitapivat

Mitapivat er en førsteklasses pyruvatkinase-aktivator og certificeret referencestandard udviklet til behandling af pyruvatkinase-mangel hos voksne. Som den aktive farmaceutiske ingrediens, der markedsføres som Pyrukynd®, modtog Mitapivat FDA-godkendelse i 2022 for denne indikation, hvilket repræsenterer et stort fremskridt i behandlingen af ​​denne sjældne sygdom. I forbindelse med farmaceutisk kvalitetskontrol fungerer Mitapivat som den primære referencestandard for urenhedsprofilering, udvikling af analysemetoder og regulatoriske indsendelser. Mitapivat er anerkendt gennem flere regulatoriske betegnelser, herunder INN og USAN, hvilket gør det uundværligt for ANDA-ansøgninger og kvalitetskontroltest. Lægemiddelstoffet Mitapivat udviser fremragende stabilitet, når det opbevares under anbefalede forhold. Endvidere fungerer Mitapivat som en allosterisk aktivator af pyruvatkinase, hvilket viser det terapeutiske potentiale af dette velkarakteriserede molekylære stillads i behandling af sjældne sygdomme.

Produktparametre

Anvendelse

Mitapivat (varenavn: Pyrukynd) er et førsteklasses nyt lægemiddel udviklet af Agios Pharmaceuticals, Inc., som fungerer som en oral pyruvatkinaseaktivator. Mitapivat er blevet godkendt i både EU og USA til behandling af hæmolytisk anæmi og pyruvatkinase-mangel (PKD) - en sjælden genetisk lidelse forbundet med kronisk hæmolytisk anæmi. Forud for tilgængeligheden af ​​mitapivat var den kliniske behandling af PKD begrænset til understøttende behandling, herunder behandlinger såsom transfusioner af røde blodlegemer og splenektomi, som indebærer både kortsigtede og langsigtede risici.

Syntetisk rute

Syntesen af ​​mitapivat involverer to trin til fremstilling af sulfonamid 9.7: for det første reagerer sulfonylchlorid 9.4 med anilin 9.5 for at give ester 9.6 med et udbytte på 99 % (figur 2.4.2); derefter hydrolyseres ester 9.6 under basiske betingelser for at opnå carboxylsyre 9.7 med et rapporteret ChemicalBook udbytte på 91 %. Carboxylsyren 9.7 aktiveres derefter via CDI-behandling, efterfulgt af tilsætning af piperazin 9.3, hvilket resulterer i en effektiv koblingsreaktion på kilogramskalaen. Til sidst sættes vand til reaktionsblandingen for at inducere krystallisation af produktet, hvilket giver mitapivat med et 90% isoleret udbytte.

Bioaktivitet

Mitapivat (AG-348) er en aktivator af pyruvatkinase PKM2, som deltager i glykolysen.