2-(1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril er en central farmaceutisk mellemliggende og procesrelateret urenhed i den industrielle syntese af baricitinib (Olumiant®), en selektiv oral hæmmer af Janus kinase 1 (JAK1) og JAK2, godkendt til behandling af altopisk arthritis og altopisk arthritis. areata . I baricitinib-fremstillingsvejen gennemgår 2-(1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril konjugattilsætning med en pyrazolholdig nukleofil for at installere azetidin-sidekæden, der er essentiel for JAK-bindingsaffinitet og selektivitet. Som den vigtigste Michael-additionspartner repræsenterer 2-(1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril således den kemiske gateway, der bringer azetidinringsystemet ind i baricitinib-molekylstrukturen, en transformation, der er blevet optimeret til industriel opskalering ved hjælp af grønne og omkostningseffektive syntetiske ruter. I regulatoriske sammenhænge er 2-(1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril officielt udpeget som baricitinib-urenhed A, baricitinib-urenhed 20 og baricitinib-urenhed 93 på tværs af flere farmakopeielle og kommercielle referencestandardkataloger, hvilket gør det til et væsentligt referencemateriale til udvikling, testning, kvalitetskontrol (QAM), kvalitetskontrolmetode (QAM) og kvalitetskontrolmetode (C). undersøgelser af tvungen nedbrydning og forkortede ansøgninger om nye lægemidler (ANDA) for generiske baricitinib-producenter.
|
Parameter |
Specifikation |
|
CAS nummer |
1187595-85-2 |
|
Molekylær formel |
C7H10N2O2S |
|
Molekylvægt |
186,23 g/mol |
|
Renhed (HPLC) |
≥98% (industriel kvalitet); ≥95 % (referencestandardkvalitet) |
|
Fysisk form |
Solid |
|
Udseende |
Råhvidt til bleggult krystallinsk fast stof |
|
Smeltepunkt |
67-69 °C |
|
Kogepunkt |
360,8 ± 52,0 °C (forudsagt) |
|
Tæthed |
1,33 ± 0,1 g/cm³ (forudsagt) |
|
pKa |
−8,49 ± 0,20 (forudsagt) |
|
Opløselighed |
Lidt opløseligt i DMSO, lidt opløseligt i methanol |
|
Stabilitet |
Stabil under anbefalede forhold |
|
Opbevaringstilstand |
Forseglet i tør, stuetemperatur, beskyttet mod lys |
Syntesen af 2-(1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril forløber via en tre-trins sekvens, der starter fra tert-butyl 3-oxoazetidin-1-carboxylat. Nøgletransformationerne omfatter Horner-Wittig (eller Horner-Emmons) reaktion for at installere den exocykliske nitril-alken, afbeskyttelse af N-Boc-gruppen under sure forhold og endelig sulfonamidering med ethansulfonylchlorid.
En opløsning af diethylcyanomethylphosphonat deprotoneres med en passende base (f.eks. natriumhydrid, kalium-tert-butoxid) i et aprotisk opløsningsmiddel såsom THF eller DMF. tert-Butyl 3-oxoazetidin-1-carboxylat tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres for at tillade dannelse af den exocykliske dobbeltbinding via Horner-Emmons olefinering, hvilket giver tert-butyl 3-(cyanomethylen)azetidin-carboxylat.
En opløsning af tert-butyl-3-(cyanomethylen)azetidin-1-carboxylat i acetonitril og 3N vandig HCl-opløsning omrøres ved stuetemperatur i 18 timer for at bevirke fjernelse af Boc-beskyttelsesgruppen, hvilket giver det frie azetidin-mellemprodukt som hydrochloridsaltet.
Ved 0°C til 10°C tilsættes N,N-diisopropylethylamin (4,5 ml) til en opløsning af 3-(cyanomethylen)azetidinhydrochlorid (1,5 g) i acetonitril (50 ml). Rør i 10 minutter. Derefter tilsættes ethansulfonylchlorid (2,22 g) dråbevis i løbet af 5 minutter, mens temperaturen holdes mellem 0°C og 5°C. Opvarm reaktionsblandingen langsomt til 20-25°C og omrør i 16 timer. Fjern acetonitril under reduceret tryk ved 40-45°C. Opløs remanensen i dichlormethan (50 ml) og vask med mættet natriumchloridopløsning (30 ml). Fjern dichlormethan under reduceret tryk ved 40°C for at opnå 2-(1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril som slutproduktet.
Opbevar 2-(1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril i en tæt lukket beholder, beskyttet mod lys, anbragt på et tørt sted ved stuetemperatur. Hold beholderen forseglet, når den ikke er i brug for at forhindre indtrængning af fugt. Må ikke opbevares i nærheden af stærke oxidationsmidler eller stærke baser, som kan nedbryde ethylsulfonylgruppen eller inducere sidereaktioner ved den exocykliske dobbeltbinding.
Holdbarhed: 2 år ved opbevaring som anbefalet i en lukket beholder ved stuetemperatur, beskyttet mod lys.
Forholdsregler ved håndtering: Bruges i et godt ventileret område (stinkskab). Bær kemikalieresistente handsker, sikkerhedsbriller og en laboratoriefrakke. Undgå at danne støv. Efter håndtering vaskes hænderne grundigt. Se sikkerhedsdatabladet (SDS) for fuldstændig sikkerhedsinformation.
Som det vigtigste elektrofile mellemprodukt i baricitinib-syntesevejen gennemgår denne forbindelse konjugattilsætning med en pyrazolholdig nukleofil for at installere azetidin-sidekæden, der er afgørende for JAK-bindingsaffinitet. Generiske producenter og CMO'er kræver ensartet materiale med høj renhed for at sikre API-ækvivalens og lovoverholdelse.
Denne forbindelse er officielt betegnet som baricitinib-urenhed A, baricitinib-urenhed 20 og baricitinib-urenhed 93 på tværs af flere kommercielle referencestandardkataloger. Analytiske laboratorier, CRO'er og generiske producenter bruger det som en certificeret referencestandard for udvikling af analysemetoder, metodevalidering (AMV), kvalitetskontrol (QC) test, tvungen nedbrydningsundersøgelser, ANDA-arkivering og kommerciel produktion af baricitinib.
Det α,β‑umættede nitrilsystem i denne forbindelse tjener som en modelelektrofil til at studere og optimere konjugatadditionsreaktioner. Forskere kan udforske nukleofilt omfang (aminer, pyrazoler, indoler, thioler), katalysatorsystemer og reaktionsbetingelser, hvor ethylsulfonylgruppen giver et indbygget håndtag til yderligere funktionalisering.
Ud over baricitinib fungerer denne forbindelse som en alsidig byggesten til at konstruere azetidinholdige små molekyler rettet mod andre kinaser og terapeutiske mål. 3-ylidenacetonitril-motivet tillader hurtig introduktion af forskellige nukleofiler, mens ethylsulfonylgruppen kan erstattes eller modificeres for at justere fysisk-kemiske egenskaber.
For generiske producenter, der indgiver forkortede nye lægemiddelansøgninger (ANDA) for baricitinib, er denne urenhedsreferencestandard en kritisk komponent i analysemetodens valideringspakke – brugt i systemegnethedstestning, specificitetsundersøgelser og urenhedsprofilering som en del af ICH Q2(R1)-kompatible metodevalidering.
Anvendes til udvikling, validering og overførsel af HPLC- og UPLC-metoder for baricitinib-lægemiddelstof og lægemiddelprodukt. Understøtter selektivitetsvurdering, LOD/LOQ-bestemmelse, nøjagtigheds- og præcisionsundersøgelser og robusthedstest til kommerciel kvalitetskontrol.
Anvendes som en urenhedsmarkør i tvungen nedbrydningsundersøgelser (oxidative, termiske, fotolytiske, hydrolytiske og basiske/sure stressforhold) til at overvåge dannelsen af procesrelaterede urenheder og for at bekræfte den stabilitetsindikerende kraft af analytiske metoder til baricitinibformuleringer.
Farmaceutiske proceskemikere bruger dette mellemprodukt til reaktionsoptimering, urenhedskortlægning og udvikling af skalerbare kommercielle fremstillingsruter for baricitinib. Cosperpharm leverer karakteriseringsdata og processtøtte til problemfri opskalering fra laboratorium til pilotanlæg.
Denne forbindelse har været genstand for dedikeret procesudvikling med fokus på grønne og omkostningseffektive syntetiske veje til baricitinibproduktion i industriel skala. Forskere og proceskemikere studerer dens syntese som en model til optimering af flertrinssekvenser med minimal miljøpåvirkning.
CRO'er og CDMO'er, der udfører urenhedsprofilering, metodevalidering, analysemetodeoverførsel eller stabilitetsundersøgelser for baricitinib-klientprogrammer, er afhængige af certificerede referencestandarder for at levere forsvarlige data til deres farmaceutiske kunder.
Det er ligetil at få 2-(1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril med høj renhed til dit baricitinib-program. Cosperpharm eliminerer friktionen ved at indkøbe kritiske mellemprodukter og referencestandarder.
Adresse
nr. 2 Yangguang 3rd Road, Duodao Chemical Cycle Industrial Park, Jingmen City, Hubei-provinsen, Kina
Tlf
![1-[2,3-bis[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-yloxy]propyl]pyrrolidin](/upload/8820/1-2-3-bis-9z-12z-octadeca-9-12-dien-1-yloxy-propyl-pyrrolidine-349384.webp "1-[2,3-bis[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-yloxy]propyl]pyrrolidin")
![1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on](/upload/8820/1-2-4-triazolo-4-3-a-pyridin-3-2h-one-440735.webp "1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on")
