Ceritinib

Ceritinib er en andengenerations, oralt biotilgængelig ALK-tyrosinkinasehæmmer udviklet til behandling af ALK-positiv metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Som en meget potent og selektiv ALK-hæmmer (IC₅₀= 0,2 nM), udøver Ceritinib sin terapeutiske virkning ved at hæmme autophosphorylering af ALK, ALK-medieret phosphorylering af det nedstrøms signalprotein STAT3 og proliferation af ALK-afhængige cancerceller. Ceritinib udviser også potent hæmning af insulinreceptor (IR), insulinlignende vækstfaktor receptor 1 (IGF1R), serin/threonin-proteinkinase STK22D og FLT3 (IC)₅₀værdier er henholdsvis 7, 8, 23 og 60 nM). Ceritinib leveres som et hvidt til råhvidt fast pulver med et smeltepunkt på 172–177 °C. I kvalitetskontrolsammenhænge fungerer Ceritinib som en primær referencestandard for analysemetodeudvikling, metodevalidering og urenhedsprofilering af ceritinib-holdige lægemidler. Sammensætningens relaterede stoffer er anerkendt som kritiske kvalitetsegenskaber, der kræver streng kontrol under kommerciel fremstilling. Ceritinib repræsenterer et betydeligt terapeutisk fremskridt inden for ALK-positiv NSCLC, der tilbyder en behandlingsmulighed for patienter, der har udviklet resistens over for førstegenerations ALK-hæmmere, med en overraskende høj responsrate på 56 % over for crizotinib-resistente tumorer. Ceritinibs strukturelle kompleksitet og terapeutiske betydning gør det til et væsentligt API og referencemateriale for farmaceutiske producenter og analytiske laboratorier verden over.

 

Produktparametre

---

Parameter	Specifikation
Produktnavn	Ceritinib
CAS nummer	1032900-25-6
Molekylær formel	C28H36ClN5O3S
Molekylvægt	558.14g/mol
Udseende	Hvidt til råhvidt fast pulver
Smeltepunkt	173–175 °C
Kogepunkt	720,7 ± 70,0 °C (forudsagt)
Tæthed	1,251 ± 0,06 g/cm³ (forudsagt)

 

MekkanismeOf A aktion

---

Ceritinib er en anaplastisk lymfomkinase (ALK) tyrosinkinasehæmmer, der blokerer proteinaktivitet for at hæmme cancercelleprogression, specifikt målrettet mod celler, der udtrykker EML4-ALK- eller NPM-ALK-fusionsproteinerne. Det er indiceret til metastaserende ALK-positive NSCLC-patienter, som tidligere har modtaget crizotinib-behandling, hvilket gør det muligt at overvinde crizotinib-resistens. Sammenlignet med crizotinib hæmmer ceritinib ikke MET-kinaseaktivitet, men undertrykker i stedet IGF-1-receptoren (insulinlignende vækstfaktor 1).

 

SyntetiskRute

---

Ceritinib er indiceret til behandling af patienter med anaplastisk lymfom kinase-positiv (ALK+) metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), som har oplevet sygdomsprogression efter crizotinib-behandling eller er intolerante over for crizotinib. Ceritinib syntetiseres via en konvergent tilgang: to fragmenter med lignende molekylvægte fremstilles først og føjes derefter sammen. Det første fragment er afledt af forbindelse 1; efter nitrering gennemgår den en SNAr-reaktion med isopropanol til dannelse af forbindelser 2 og 3, som efterfølgende kobles via Suzuki-kobling, efterfulgt af hydrogenering-reduktion af nitrogruppen under PtO2-katalyse til dannelse af saltforbindelse 4. Det andet fragment er afledt af forbindelse 5; det gennemgår en SNAr-reaktion med isothiopren, efterfulgt af oxidation af thioetheren til en砜og efterfølgende reduktion af nitrogruppen for at give forbindelser 6 og 7, som reagerer via en SNAr til dannelse af forbindelse 8. Det skal bemærkes, at forbindelse 7 indeholder tre chloratomer; i SNar-reaktioner er reaktiviteten af ​​4-stillingschlor signifikant større end 2-stillingschlor og langt større end 5-stillingschlor, afhængigt af tilstedeværelsen af ​​elektrontiltrækkende grupper i ortho- eller parapositionerne. Forbindelse 8 repræsenterer det andet fragment, som reagerer med forbindelse 4 via en SNAr efterfulgt af alkalisk neutralisering for at give ceritinib. Designet af SNAr-reaktionen mellem forbindelser 8 og 4 er meget sofistikeret: sekundære fedtaminer udviser generelt højere nukleofilicitet end aniliner; i forbindelse 4 danner den sekundære amin et chloridsalt, hvilket reducerer dets reaktivitet betydeligt, hvilket sikrer en anilinbaseret reaktion frem for en reaktion, der involverer en sekundær fedtamin.

 

UmodEeffekt

---

Tolerabiliteten af ​​oral ceritinib hos patienter med fremskreden NSCLC er forudsigelig og håndterbar. Behandlingsrelaterede bivirkninger forekom hos 97 % til 100 % af ceritinib-behandlede forsøgspersoner. I ASCEND-1-, ASCEND-2- og ASCEND-4-forsøgene var de mest almindelige bivirkninger (hyppighed >40%) blandt ceritinib-behandlede forsøgspersoner diarré (80%-87%), kvalme (69%-83%) og opkastning (61%-66%). De hyppigst rapporterede grad 3-4 bivirkninger (forekomstrate ≥5%) inkluderede forhøjede transaminaser [alaninaminotransferase (ALT): 17%-31%; aspartataminotransferase (AST): 5%-17%) og diarré (5%-6%). Ceritinib-relaterede bivirkninger var typisk grad 1-2, kunne afhjælpes ved at seponere eller reducere dosis, og sjældent (2%) førte til seponering af behandlingen. Hyppigheden af bivirkninger blev sammenlignet mellem ceritinib-gruppen og kemoterapigruppen i ASCEND-4: de højere forekomster i ceritinib-gruppen omfattede diarré (85 %), kvalme (69 %), opkastning (66 %) og forhøjede transaminaser (ALAT: 60 %), hvorimod 5 %) var prævalente i præventiv tilstand: 5 % (ASAT). kemoterapi gruppe.

 

Kontakt os

---

At sikre Ceritinib til din ALK-hæmmerfremstillingskampagne, urenhedsprofileringsprogram eller udvikling af analysemetoder burde være ligetil. Cosperpharm gør det enkelt med referencestandarder af høj kvalitet, omfattende dokumentation og lydhør teknisk support. Kontakt os i dag for at drøfte dine krav – vi er her for at hjælpe dig med at få succes.