Dasatinib

Dasatinib er en pivotal andengenerations tyrosinkinasehæmmer og certificeret referencestandard, der i vid udstrækning anvendes i behandlingen af ​​kronisk myeloid leukæmi og Philadelphia kromosompositiv akut lymfatisk leukæmi. Som den aktive farmaceutiske ingrediens, der markedsføres som Sprycel®, er Dasatinib indiceret til patienter med imatinib-resistent eller -intolerant sygdom, såvel som til nyligt diagnosticeret Philadelphia kromosom-positiv CML. I forbindelse med farmaceutisk kvalitetskontrol fungerer Dasatinib som den primære referencestandard for urenhedsprofilering, udvikling af analysemetoder og regulatoriske indsendelser. Dasatinib er også anerkendt gennem forskellige farmakopéielle og ikke-farmakopeielle urenhedsstandarder, hvilket gør det uundværligt til ANDA-ansøgninger og kvalitetskontroltest for generiske dasatinib-producenter. Lægemiddelstoffet Dasatinib udviser fremragende stabilitet, når det opbevares under anbefalede forhold, med opløsninger i DMSO stabile ved –20°C i op til 2 måneder. Desuden fungerer Dasatinib som en multi-target-hæmmer af BCR-ABL- og SRC-familiekinaser, hvilket viser den exceptionelle terapeutiske alsidighed af dette velkarakteriserede molekylære stillads.

 

Produktparametre

---

Parameter	Specifikation
Produktnavn	Dasatinib
CAS nummer	302962-49-8
Molekylær formel	C22H26ClN7O2S
Molekylvægt	488,01 g/mol
Udseende	Hvidt til råhvidt pulver
Smeltepunkt	275-286°C
Tæthed	1,408±0,06 g/cm³ (forudsagt)
pKa	10,94±0,70 (forudsagt)
Opbevaringstilstand	Tørt forseglet, opbevares i fryseren ved –20°C

 

Effekter og funktioner

---

Dasatinib er en proteinkinasehæmmer, der hæmmer BCR-ABL-kinase, SRC-familiekinaser og adskillige andre selektive onkogene kinaser, herunder c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinaser og PDGFβ receptorer. Det er primært indiceret til klinisk behandling af voksne patienter med Philadelphia kromosom-positiv (Ph+) kronisk myeloid leukæmi (CML) i den kroniske fase, accelererede fase eller akutte transformationsfaser (akutte promyelocytiske og akutte lymfoblastiske transformationer), som er resistente over for eller intolerante over for imatinibmesylat.

 

Syntetisk rute

---

Fremgangsmåde til fremstilling af dasatinib, omfattende de følgende trin：

(1)Fremstilling af N-(2-chlor-6-methylphenyl)-2-[[(6-chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamid: Ved stuetemperatur blev der tilsat 1,50 kg 2-amino-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-5-thiazolidinamid og 1,21 kg chlor-diazolidin og 1,21 kg chlor, 1,21 kg til en 50 l reaktor. 13,35 kg tetrahydrofuran blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt under nitrogenbeskyttelse, mens den var afkølet til -5°C-10°C, med temperaturen holdt inden for dette område. Natrium-tert-butanol (samlet mængde: 2,13 kg) blev tilsat i batches med intervaller på 20-30 minutter, hvor hver tilsætning ikke oversteg 10% af det samlede volumen (maks. 200 g). Reaktionsblandingen fik derefter lov til at reagere i 1-2 timer ved -5°C-10°C, efterfulgt af opvarmning til 10°C-30°C under omrøring, indtil HPLC-analyse viste forholdet mellem 2-amino-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-5-thiazolamid og N-(2-chlor-6-methylphenyl)-2-[[(6-chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamid under 1,5%. Blandingen blev afkølet til -10°C-10°C, og 4 mol/L saltsyre blev tilsat dråbevis for at justere pH til 6-7. Efter afslutning blev der fortsat omrørt i 1-2 timer ved -10°C-10°C, efterfulgt af filtrering. Filterkagen blev vasket med en passende mængde vand og methanol og derefter tørret under vakuum ved 50-60°C. Forbindelsen N-(2-chlor-6-methylphenyl)-2-[[(6-chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazoliformamid blev opnået i et udbytte på 1,636 kg (74,06%).

 

(2)Fremstilling af rå Dabrafitinib: Ved stuetemperatur tilsættes 1,60 kg N-(2-chlor-6-methylphenyl)-2-[[(6-chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamid opnået fra trin (1) sammen med 1,056 kg N-hydroxyethyl.432 kg N-hydroxyethyl.432-triethyl.432 og hydroxyethyl.432 kg. reaktor. Tilsæt 5,60 kg N-methylpyrrolidon og omrør under nitrogenbeskyttelse, mens reaktionsblandingen opvarmes til 70-75°C. Fortsæt omrøring, indtil HPLC-analyse viser, at koncentrationen af ​​N-(2-chlor-6-methylphenyl)-2-[[(6-chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamid/dabrafitinib falder til under 0,5%. Afkøl derefter blandingen til 15-30°C, tilsæt 22,4 kg dichlormethan og omrør i 0,5-1,0 time. Filtrer resten; vask den resulterende filterkage med en passende mængde dichlormethan, tør den under vakuum ved 50-60°C i 4-6 timer. Returner den tørrede filterkage til reaktoren, tilsæt 5,60 kg N-methylpyrrolidon, opvarm til 35-45°C, og omrør, indtil opløsning sker. Filtrer igen; tilsæt filtratet til reaktoren, tilsæt 19,2 kg dichlormethan under omrøring, afkøl derefter til 15-30°C og omrør i 0,5-1,0 time. Filtrer blandingen, skyl filterkagen med tilstrækkelig dichlormethan, og tør den under vakuum ved 50-60°C for at opnå 1,9 kg dabrafitinib-råolie med et udbytte på 96%.

 

 

(3)Raffineret Dasatinib: Tilsæt 1,90 kg af den rå dasatinib opnået fra trin (2) og 45,0 kg vandfri methanol til reaktoren, omrør, skyl med nitrogen, og øg gradvist temperaturen til tilbagesvaling, mens du fortsætter med omrøring i 1-2 timer. Afkøl blandingen til 59–63°C, tilsæt frøkrystaller og omrør ved 59–63°C i 0,5–1 time. Afkøl derefter opløsningen ensartet med en hastighed på 2-5°C pr. 10 minutter, indtil temperaturen når 5-10°C, efterfulgt af omrøring ved konstant temperatur i 0,5-1 time. Filtrer produktet; den resulterende filterkage vaskes med en passende mængde methanol. Filterkagen tørres under gradientopvarmning: først ved 38–42°C indtil konstant vægt, derefter under vakuum ved 48–52°C indtil konstant vægt, og til sidst under vakuum ved 76–80°C indtil konstant vægt, hvilket giver det endelige dasatinib-produkt på 1,252 kg med et udbytte på 65,9 %. HPLC-analyse viser et indhold af urenheder under 0,1%.

Anvendelse

---

Dasatinib er indiceret til kronisk myeloid leukæmi, der er resistent over for eller intolerant over for behandlingsregimer inklusive imatinibmesylat.

Kontakt os

---

Tag fat i Cosperpharm for Dasatinib, der kombinerer enestående renhed med den dokumentation og leveringssikkerhed, dit program kræver. Uanset om du fremmer et generisk dasatinib-initiativ, udvikler stabilitetsindikerende metoder eller opskalerer kommerciel produktion, er vores team klar til at samarbejde med dig.