Apremilast

Apremilast er en central farmaceutisk mellemliggende og certificeret referencestandard i industriel syntese og kvalitetskontrol af denne førsteklasses orale PDE4-hæmmer. Phthalimidkernen i Apremilast syntetiseres gennem en syrekatalyseret kondensationsreaktion mellem 3-acetamidophthalsyreanhydrid og (S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethan-1-amin. I kvalitetskontrolsammenhænge, ​​Apremilast og dets relaterede urenheder—inklusive Apremilast EP Urenhed D, Urenhed A, Urenhed B og forskellige procesrelaterede biprodukter—er væsentlige analytiske referencestandarder for urenhedsprofilering, analysemetodeudvikling, tvungen nedbrydningsundersøgelser og kvalitetskontroltest for generiske producenter. Som en oralt aktiv PDE4-hæmmer, der modulerer både medfødte og adaptive immunresponser, repræsenterer Apremilast et betydeligt terapeutisk fremskridt for inflammatoriske tilstande. Apremilasts phthalimide stillads fungerer som en alsidig platform for udvikling af PDE4-hæmmere, hvilket gør Apremilast uundværlig for farmaceutiske producenter, der udvikler generiske versioner, og for analytiske laboratorier, der udfører kvalitetskontroltest.

 

Produktparametre

---

Parameter	Specifikation
Produktnavn	Apremilast
CAS nummer	608141-41-9

Molekylær formel	C22H24N2O7S
Molekylvægt	460,5 g/mol
Udseende	Hvid tillysegult fast stof
Tæthed	1.381g/cm³
Kogepunkt	741,3±60,0 °C ved 760 mmHg
Smeltepunkt	152-156℃
Opbevaringstilstand	Køleskab

 

PrecliniskSundersøgelse

---

1. In VivoAaktivitet

Undersøgelsen transplanterede først normal menneskelig hud på mus med svær kombineret immundefekt (SCID) og stimulerede efter fire ugers transplantation huden ved hjælp af naturlige dræberceller (NK) fra psoriasispatienter. To uger efter NK-celle-injektion blev musene opdelt i tre grupper på syv hver og administreret enten apustat eller placebo af cyclosporin oralt. Hastigheden for delvis eller fuldstændig histologisk genopretning i apustatgruppen og cyclosporingruppen var henholdsvis 57,1 % og 42,9 %. Resultaterne viste, at dette lægemiddel effektivt reducerede epidermal tykkelse, mens det sænkede koncentrationerne af inflammationsrelaterede biomarkører som TNF-α, intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1) og humant leukocytantigen DR (HLA-DR), med overlegen effektivitet sammenlignet med cyclosporingruppen.

 

2. Pharmakokinetik

Patienten fik apustat 20 mg/dag, og farmakokinetiske parametre blev overvåget over 29 dage. Halveringstiden (t1/2) var 8,2 timer, arealet under koncentration-tid-kurven (AUC) var 1,799μg/ml, den maksimale plasmakoncentrationstid (tmax) var 2 timer, biotilgængeligheden var 10,4 l/time, distributionsvolumenet var 128 l, og den gennemsnitlige steady-state maksimale plasmakoncentration (Cmax) var 0,207μg/ml (0,450μmol/L). Ved denne koncentration hæmmede apustat effektivt ca. 70 % af THF-α produktion induceret af lipopolysaccharid (LPS) i perifere blodmononukleære celler (PBMC'er).

 

 MekkanismeOf Aaktion

---

Dette middel er specifikt rettet mod PDE-4 for at regulere ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske mediatorer i medfødte immunceller. I mononukleære dendritiske celler aktiverer pro-inflammatoriske signaler afledt af den Toll-like receptor (TLR4) pathway den transkriptionelle nukleare faktor kappa B (NF-κB) og fremme ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske mediatorer såsom IL-23, TNF-α, og IFN-γ. Signaler fra G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er), såsom prostaglandin-bindende proteiner, aktiverer adenylatcyclase (AC) ved at stimulereα underenhed af G-protein (Gas), hvorved der dannes cAMP. I leukocytter som makrofager og dendritiske celler hydrolyseres cAMP af PDE-4 til AMP. Som en PDE-4-hæmmer øger apustatin intracellulære cAMP-niveauer og aktiverer derved cAMP-afhængig proteinkinase A (PKA) og aktiverer samtidig cykliske nukleotid-styrede ionkanaler. PKA-aktivering fører til phosphorylering af cAMP-responselementet (CRE) bindingsdomænefamilien inden for transkriptionsfaktorer og aktiverer transkriptionsfaktor 1 (ATF-1). I specifikke celler, såsom makrofager, binder disse faktorer (f.eks. IL-10) til CRE-promotorsteder for at øge genekspression. CRE-drevet transkriptionel aktivering rekrutterer yderligere coaktivatorer såsom CREB-bindende protein (CBP) og homologt protein p300. CBP'er og p300 afledt af NF-κB-kompleks hæmmer transkriptionsaktiviteten af ​​NF-κB, hvorved ekspressionen af ​​NF-κB-afhængige gener og fører til nedsatte niveauer af IL-23, TNF-α, og IFN-γ. Den formindskede inflammatoriske respons resulterer i reduceret inflammatorisk infiltration af immunceller, sammen med nedsat proliferation og aktivering af keratinocytter og synovialceller, hvilket lindrer epidermal fortykkelse i psoriasis og synovial skade ved arthritis.

 

DtæppeIinteraktion

---

1. Apustate er ikke en hæmmer af organiske aniontransportører (OAT) 1, OAT3, OCT2 eller de organiske aniontransportpeptider (OATP) 1B1 og OATP1B3, ej heller af brystkræftresistensprotein (BCRP).

 

2. Selvom apustat er et substrat for P-glycoprotein (P-gp), overstiger dets biotilgængelighed in vivo 70 % in vitro, og der er ikke observeret signifikante interaktioner med ketoconazol (som undersøgt i DDI-forskningen, der involverer CYP3A- og P-gp-hæmmere). Derfor hæmmer det ikke systemiske koncentrationer af P-gp.

 

3. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske interaktioner, når Apust (30 mg, qd, po) administreres sammen med orale præventionsmidler, ketoconazol eller methotrexat.

 

4. Samtidig administration af CYP450-induceren rifampin (600 mg, én gang dagligt, oralt, i 15 dage) med Aprest (30 mg, én gang dagligt, oralt) resulterede i en 72 % reduktion i Aprests AUC og et 43 % fald i dets Cmax.

 

Kontakt os

---

Har du brug for Apremilast til dit PDE4-hæmmerudviklingsprogram, urenhedsprofilering eller ANDA-arkivering? Cosperpharm leverer pålidelig forsyning, omfattende dokumentation og ekspert teknisk support—nå ud for at lære, hvordan vi kan hjælpe.