Bictegravir

Bictegravir er en pivotal aktiv farmaceutisk ingrediens (API) i behandlingen af ​​HIV-1-infektion, der fungerer som integrasestreng transfer-hæmmerkomponenten i enkelttablet-regimet Biktarvy®. Som en potent og selektiv inhibitor af HIV-1-integrase udviser Bictegravir en IC₅₀på 7,5 nM for strengoverførselsaktivitet og udviser potente antivirale virkninger i primær CD4⁺ T-lymfocytter med EC₅₀på 1,5± 0,3 nM. Bictegravir bevarer effektiviteten mod kliniske isolater af HIV-1 med EC₅₀værdier fra 0,04 til 1,7 nM i humane perifere mononukleære blodceller. Forbindelsens lange dissociative halveringstid fra integrase-DNA-komplekset bidrager til dens høje resistensbarriere—Bictegravir viser kun 2,1 gange EC₅₀stigning mod G140S+Q148H mutanten sammenlignet med 4,3 gange for dolutegravir og over 100 gange for raltegravir og elvitegravir. Ud over dets terapeutiske anvendelse fungerer Bictegravir som referencestandard for analysemetodeudvikling, urenhedsprofilering og kvalitetskontroltest ved fremstilling af HIV antiretrovirale terapier.

 

 Produktparametre

---

Parameter	Specifikation
Produktnavn	Bictegravir
CAS nummer	1611493-60-7
Molekylær formel	C21H18F3N3O5
Molekylvægt	449,38 g/mol
Fysisk form	Fast pulver
Udseende	Hvid til råhvidsolid
Smeltepunkt	>130 °C (dec.)
Kogepunkt	682,5 ± 55,0 °C (forudsagt)
Tæthed	1,62 ± 0,1 g/cm³ (forudsagt)
Opbevaringstilstand	Forseglet i tørt,Opbevares i fryseren, under -20°C

Anvendelse

---

Bicetilavir (BIC) er en andengenerations integrase chain transfer inhibitor (INSTI) godkendt til brug i faste dosisregimer med emtricitabin og tenofoviralafenamid i HIV-behandling, der viser potent antiviral aktivitet mod både vildtypevirus og førstegenerations lægemiddelresistente stammer in vitro.

 

Syntetisk rute

---

Trin 1: Behandl 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-methoxy-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol), suspenderet i acetonitril (36 ml) og eddikesyre 1 ml) med (0 ml 9 ml). Opvarm blandingen til 75 °C. Efter 7 timer afkøles den rå blanding og opbevares ved –10 °C i tre dage. Genopvarm den rå blanding til 75 °C i 2 timer, og afkøl den derefter inden brug i næste trin uden rensning.

 

Trin 2: Bland rå 1-(2,2-dihydroxyethyl)-5-methoxy-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre (16,8 ml fra den rå blanding af trin 1, ca. 4 mmol) med (1S,3R)-3,0-amino, 809 g dilutanol med 809 g dilutanol med 809 g. acetonitril (16,8 ml) og behandles med kaliumcarbonat (0,553 g, 4 mmol). Opvarm reaktionsblandingen til 85 °C, omrør i 15 minutter, afkøl til stuetemperatur, og fortsæt med omrøring i 16 timer. Tilsæt HCl (50 ml, 0,2 M), og ekstraher den klare gule opløsning tre gange med dichlormethan. Tør de kombinerede organiske lag med natriumsulfat, filtrer og koncentrer for at opnå et gult fast stof. Præcipiter råproduktet fra dichlormethan/hexan for at give det ønskede mellemprodukt 15-B som et lys beige pulver.

Trin 3: Opløs forbindelse 15-B (38 mg, 0,12 mmol) i 1 ml acetonitril, tilsæt 2,4,6-trifluorbenzylamin (34 mg, 0,21 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) og N,N-diisopropylethylamin (DIPEA, 0,13 mmol) til 2,4,6-trifluorbenzylamin (DIPEA) ved stuetemperatur (1 mg, 0,1 mmol) 2 timer. LC-MS-analyse bekræftede efterfølgende fuldstændigt forbrug af forbindelse 15-B og dannelse af mellemprodukt 45-A. Fortsæt til næste trin med reaktionsblandingen.

 

Trin 4: Tilsæt MgBr2 (55 mg, 0,30 mmol) til den rå reaktionsblanding opnået fra det foregående trin. Omrør reaktionsblandingen ved 50 °C i 1 time, forsure den med en 10 % HCl vandig opløsning, adskil faserne i en vandig fase og en dichlormethanfase, og ekstraher den vandige fase med dichlormethan. De kombinerede organiske faser tørres med MgS04, filtreres, koncentreres og renses ved HPLC under anvendelse af ACN/H20 indeholdende 0,1% TFA som den mobile fase, hvilket giver forbindelse 45, brigetiravir.

 

PharmakologiskAaktion

---

Bicetilavir elimineres primært fra leveren via oxidation af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) og glucuronidering af UDP-glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1). På grund af signifikant reduceret serumeksponering af bicetilavir bør potente inducere af UGT1A1 og CYP3A4 (f.eks. rifamycin/antikonvulsiva) derfor undgås. Chelering med multivalente kationer kan reducere absorptionen; ellers er lægemiddelinteraktioner sjældne.

 

NyAnti-AIDSDtæpper

---

Bictegravir (BIC) er en ny integraseinhibitor og en af ​​komponenterne i Gilead Sciences' innovative lægemiddel Biktarvy. Biktarvy blev godkendt i USA den 7. februar 2018 og i EU den 20. juni 2018, med dets effektivitet og sikkerhed demonstreret i fase III kliniske forsøg. I dag er international HIV-behandling fuldt ud gået ind i æraen med "integrasehæmmere."

 

Den 9. august 2020 blev den tre-i-en sammensatte tabletformulering Biktarvy (Bicentel), udviklet og fremstillet af Gilead Sciences, omfattende den humane immundefektvirus type 1 (HIV-1) integrase chain transfer inhibitor (INSTI) bicitavir, sammen med to HIV-1 nukleosid i analog revers transkriptase-transkriptase (NRFTCTI) (NRFTI) og tenofoviralafenamid (TAF) - modtog markedsføringsgodkendelse fra National Medical Products Administration.

 

Bicagenevir-tabletter kan bruges som initial behandling til voksne HIV-1-inficerede individer eller som erstatningsregime hos tidligere behandlede patienter, som har opnået virologisk suppression (HIV RNA <50 kopier/ml) i mere end tre måneder uden behandlingssvigt og uden resistensmutationer forbundet med komponenterne i BIC/FTC/TAF. Bicagenevir-tabletter repræsenterer et ideelt valg for HIV-inficerede individer på grund af deres evne til at starte hurtig behandling, giver potent viral suppression, tilbyder højere resistensbarrierer, viser overlegen langsigtet sikkerhed, udviser minimale lægemiddelinteraktioner og er bekvemme til administration.

 

Bicentel-tabletter modtog FDA-godkendelse i februar 2018 og blev de første, der blev lanceret i USA. Blot 18 måneder senere bragte Gilead Sciences Bicentel-tabletter til Chemicalbook China, hvilket bragte Kinas HIV-behandling omfattende på linje med verdens mest avancerede terapeutiske regimer, gavner kinesiske HIV-inficerede individer og leverer endnu et kraftfuldt værktøj til Kinas AIDS-forebyggelses- og kontrolbestræbelser!

 

Kontakt os

---

Har du brug for Bictegravir til din hiv-antiretrovirale fremstillingskampagne, udvikling af analysemetoder eller regulatorisk ansøgning? Cosperpharm er din betroede partner for API- og referencestandarder med høj renhed. Tag fat i dag – vores team er klar til at støtte dit projekt fra R&D til kommerciel produktion.