Delgocitinib

Delgocitinib er en førsteklasses JAK-hæmmer og certificeret referencestandard udviklet til topisk og systemisk behandling af inflammatoriske hudsygdomme og autoimmune sygdomme. Som den aktive farmaceutiske ingrediens udviklet under kodenavnene JTE-052 og LEO-124249, har Delgocitinib demonstreret effektivitet til at blokere flere cytokinsignalveje og hæmme kløe. I forbindelse med farmaceutisk kvalitetskontrol fungerer Delgocitinib som den primære referencestandard for urenhedsprofilering, udvikling af analysemetoder og regulatoriske indsendelser. Delgocitinib er anerkendt gennem flere regulatoriske betegnelser, herunder INN, USAN, JAN og WHO-DD, hvilket gør det uundværligt til ANDA-ansøgninger og kvalitetskontroltest. Lægemiddelstoffet Delgocitinib udviser fremragende stabilitet ved opbevaring under anbefalede forhold, med opløsninger stabile i op til 1 måned kl.–20°C. Delgocitinib fungerer desuden som en specifik JAK1/2/3/Tyk2-hæmmer, der koncentrationsafhængigt hæmmer IL-2-induceret T-celleproliferation (IC₅₀= 8,9 nM), hvilket viser det enestående terapeutiske potentiale af dette velkarakteriserede molekylære stillads.

Produktparametre

Eeffekts

Delgocitinib hæmmer JAK1, JAK2, JAK3 og tyrosinkinase 2. I prækliniske undersøgelser har topisk applikation af delgocitinib vist antiinflammatoriske virkninger på huden, forbedret hudbarrieredysfunktion og undertrykt IL-31-induceret kløe.

CliniskTanslået

I kliniske forsøg har digalitinib vist sin evne til at forbedre hudsymptomer og livskvalitet hos patienter med atopisk dermatitis.

Syntetisk rute

Bromolactone 128 reagerer med benzylamin via en SN2-reaktion til dannelse af a-aminolacton 129; efterfølgende acylering af amin 129 med det optisk rene acylchlorid 131 (fremstillet ved behandling med den kommercielle syre 130 og thionylchlorid) giver lactone 132. Lactone 132 behandles med LHMDS for at danne en enolatanion. Denne enolatanion gennemgår en SN2-substitutionsreaktion for at fjerne chloratomet og danner spirocyklisk lacton 133, hvorved der etableres to stereocentre med et diastereomert forhold (dr) på 98:2 og en enantiomer renhed på 96%. y-carbonet i spirocyklisk lacton 133 angribes af kaliumphosphat-anhydrid, der åbner lactonringen og danner en carboxylsyre, som derefter reagerer med iodmethan for at danne en ethylester. Endelig frigiver behandling med diethylentriamin anhydridgruppen, hvilket giver en fri amin; denne frie amin gennemgår ringslutning via det tilsvarende ethylester-mellemprodukt til dannelse af spirocyklisk amid 134. Carbonylgruppen i spirocyklisk amid 134 reduceres under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid og aluminiumchlorid i tetrahydrofuran (THF) til opnåelse af diamin 135, som er krystalliseret ved et 8% diylbaseret salt. Diamin 135 gennemgår en SNAr-reaktion med chlorpyrimidinopyrrol. Benzylbeskyttelsesgruppen fjernes efterfølgende via katalytisk hydrogenering, hvilket giver amin 137 efter disse to trin med et samlet samlet udbytte på 92%. Amin 137 udsættes derefter for en amideringsreaktion med cyanoacetopyrazol. Produktet opnået fra reaktionen mellem amin 137 og cyanoacetopyrazol omkrystalliseres fra n-butanol med tilsætning af 3 vægt% BHT (butylhydroxytoluen) som en antioxidant for at give slutproduktet digotin i et udbytte på 86%, med både enantiomer renhed (ee) og diastereomer overskridelse (9%).。

Kontakt os

Forbind med Cosperpharm til Delgocitinib, der leverer den renhed, dokumentation og leveringssikkerhed, som dit forskningsprogram kræver. Uanset om du fremmer forskning i JAK-hæmmere, udvikler analytiske metoder eller skalerer produktionen op, er vores team klar til at samarbejde med dig.