Fenebrutinib

Fenebrutinib er en næste‑generation, ikke‑kovalent BTK-hæmmer, der udvikles til behandling af autoimmune sygdomme, især reumatoid arthritis og systemisk lupus erythematosus. I modsætning til kovalente BTK-hæmmere, der irreversibelt binder til Cys481, binder Fenebrutinib ikke‑kovalent til BTK, hvilket giver mulighed for forbedrede sikkerhedsprofiler og aktivitet mod BTK-mutationer, der giver resistens over for kovalente inhibitorer. Fenebrutinib hæmmer anti‑IgM antistof‑induceret BTK-phosphorylering i B-celler med en IC₅₀på 3,1 nM og hæmmer anti‑IgM‑ eller CD40L‑inducerede B-celleproliferation med IC₅₀værdier på henholdsvis 1,2 og 1,4 nM. Fenebrutinib demonstrerer exceptionel selektivitet for BTK over et panel af 287 yderligere kinaser ved 1 µM, hvilket understreger det terapeutiske potentiale af denne ikke‑kovalent BTK-hæmmer ved autoimmune og inflammatoriske sygdomme.

Produktparametre

---

Parameter	Specifikation
Produktnavn	Fenebrutinib
CAS nummer	1434048-34-6
Molekylær formel	C37H44N8O4
Molekylvægt	664,8 g/mol
Udseende	Hvid sfedt pulver
Smeltepunkt	936,3±65,0 °C (forudsagt)
pKa	13.15±0.10
Opbevaringstilstand	-20 °C

Bioaktivitet

---

Fenebrutinib (GDC-0853) er en effektiv, selektiv ikke-kovalent BTK-hæmmer med en Ki-værdi på 0,91 nM for BRK. Dens IC50-værdi mod BTK er mere end 100 gange højere end den mod de andre tre off-target kinaser (Bmx: 153-fold; Fgr: 168-fold; Src: 131-fold).

 

In VitroSundersøgelse

---

Biokemisk screening af et bredspektret humant kinasebibliotek ved anvendelse af 1 μM GDC-0853 afslørede, at blandt 286 off-target kinaser udviste GDC-0853 kun hæmmende virkninger mod tre specifikke enzymer med signifikant højere selektivitet og styrke over for BTK sammenlignet med de andre tre kinaser (Bmxc, Bmx, Bmc). GDC-0853 hæmmer både B-celle BCR-signalering og monocyt FcγR-signalering. Den gennemsnitlige bindingsvarighed af GDC-0853 til BTK var 18,3 ± 2,8 timer. GDC-0853 undertrykker også autophosphorylering af både vildtype-BTK og C481S-mutanten i celler. In vitro reducerede behandling af kroniske lymfatiske leukæmiceller med GDC-0853 efterfulgt af BCR-signalstimulering BTK-phosphoryleringsniveauer og svækkede aktivering af downstream-mål såsom PLCγ2, AKT og ERK. GDC-0853 inhiberer NF-KB-afhængig transkription, mindsker dens aktivering og forhindrer cellemigration. Intracellulært viste GDC-0853 ingen hæmmende effekt på EGFR eller ITK og påvirkede ikke T-cellereceptoraktivering.

 

IVivo studier

---

Hos rotter blev de farmakokinetiske egenskaber for GDC-0853 evalueret efter intraperitoneal administration ved 0,2 mg/kg eller oral administration ved 1 mg/kg: GDC-0853 udviste en moderat høj clearancerate (CL = 27,4 ml/min/kg), god biotilgængelighed (F = 5,4%)/a distributionsvolumen (F = 65,4%)/d. halveringstid (t1/2) på 2,2 timer. GDC-0853 påviste også gunstige farmakokinetiske profiler hos hunde med en halveringstid på 3,8 timer, CLp = 10,9 ml/min/kg, Vd = 2,96 L/kg og høj oral biotilgængelighed, hvilket gør det muligt for toksikologiske undersøgelser i hunde at opnå eksponeringsniveauer, der er sammenlignelige med dem hos rotter. GDC-0853 blev godt tolereret hos både rotter og hunde. Lægemidlet viste effektivitet til behandling af reumatoid arthritis og andre B-celle- eller knoglemarvscellemedierede autoimmune sygdomme i dyremodeller. I enkeltdosis-optrapningsstudier (0,5 mg-600 mg) og multiple-dosis-optrapningsstudier (250 mg to gange dagligt [BID]–500 mg én gang dagligt [QD]) over 14 dage, blev GDC-0853 veltolereret uden alvorlige bivirkninger eller dosisbegrænsende toksicitet. Det udviste fremragende absorption og demonstrerede lineære, dosis-proportionale farmakokinetiske egenskaber. Hos Sprague-Dawley-rotter inducerer administration af GDC-0853 eller andre strukturelt forskelligartede BTK-hæmmere (i 7 dage eller længere) bugspytkirtellæsioner karakteriseret ved multifokale centrale blødninger i øer, inflammation, fibrose og tilstedeværelsen af pigmenterede makrofager, sammen med atrofi, inflammatorisk aflamme-reaktion i adjacentlobe og avocrine-lobes, celler. Sådanne reaktioner er ikke blevet observeret hos mus eller hunde – selv når der indgives højere koncentrationer – og er artsspecifikke for SD-rotter.

 

Kontakt os

---

Har du brug for Fenebrutinib til dit BTK-hæmmerforskningsprogram? Kontakt Cosperpharm i dag for priser, dokumentation og teknisk support.