Fexofenadin

Fexofenadin er en central aktiv farmaceutisk ingrediens (API) på antihistaminmarkedet, som er almindeligt ordineret til symptomatisk lindring af sæsonbetinget allergisk rhinitis og kronisk idiopatisk nældefeber. Som den aktive metabolit af terfenadin tilbyder Fexofenadin de terapeutiske fordele ved H₁ receptorantagonisme uden de kardiotoksiske bekymringer forbundet med dets moderforbindelse, hvilket gør det til et sikrere alternativ til langsigtet allergibehandling. Fexofenadin er kommercielt tilgængeligt i flere doseringsformer, herunder tabletter, orale suspensioner og oralt desintegrerende tabletter, hvilket giver fleksible administrationsmuligheder til patienter i alle aldre. Fexofenadin er også anerkendt som et vigtigt lægemiddel af Verdenssundhedsorganisationen, hvilket understreger dets globale betydning for folkesundheden. Den zwitterioniske natur af Fexofenadin, der tildeles af dets carboxylsyre- og tertiære amingrupper, sikrer høj vandopløselighed og gunstig oral biotilgængelighed, mens den perifere selektivitet opretholdes. Fexofenadin er fortsat genstand for omfattende farmaceutisk forskning med igangværende undersøgelser af nye formuleringer, kombinationer med faste doser og pædiatriske anvendelser, der udvider dets terapeutiske anvendelighed.

 

Produktparametre

---

Parameter	Specifikation
Produktnavn	Fexofenadin
CAS nummer	83799-24-0
Molekylær formel	C32H39NO4
Molekylvægt	501,66 g/mol
Udseende	Hvid til råhvidsolid
Smeltepunkt	218–220 °C (lit.)
Kogepunkt	697,3 °C ved 760 mmHg
Tæthed	1,171 g/cm³
Opbevaringstilstand	Forseglet i tørt, Opbevares i fryser, under -20°C

 

Anvendelse

---

1. Histamin H1-receptorantagonist. Anvendes til behandling af allergisk rhinitis.

 

2. Respiratorisk og anti-allergisk medicin, indiceret til behandling af sæsonbestemt allergisk rhinitis, kronisk paroxysmal nældefeber mv.

 

Syntetisk rute

---

Forbindelse (I) (20,0 g, 0,093 mol) blev opløst i 240 ml methanol. Under omrøring blev trimethylsilanchlorid (26,0 ml, 0,205 mol) tilsat dråbevis, og blandingen blev omrørt i 15 timer ved stuetemperatur under nitrogenbeskyttelse. Efter reduktion og koncentrering blev forbindelse (II) - et lysegult olieagtigt stof med en vægt på 21,4 g - opnået med et udbytte på 100% og blev direkte anvendt til den efterfølgende reaktion.

 

Forbindelse (II) (21,3 g, 93,0 mmol) blev opløst i 100 ml tør tetrahydrofuran. Under omrøring blev det tilsat til en opløsning af natriumhydrid (8,37 g, 80 % suspension, 0,279 mol) i 350 ml tør tetrahydrofuran. Methyldiazid (13,9 ml, 0,223 mol) blev derefter tilsat dråbevis, og blandingen blev omrørt i 15 timer under mild nitrogenbeskyttelse ved stuetemperatur. 10 g Florisil blev tilsat, efterfulgt af filtrering. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk; det resulterende gule faste stof blev ekstraheret med pentan (3 x 250 ml). Ekstrakten blev også koncentreret under reduceret tryk, og remanensen blev elueret under anvendelse af silicagelkromatografi med en hexan-ethylacetat-blanding (10:1 til 8:1), hvilket gav 16,9 g af forbindelse (III) med et udbytte på 71%.

 

Forbindelse (III) (933 mg, 3,63 μmol) og 3-butyn-1-ol (550 μL, 7,27 mmol) blev opløst i 15 mL triethylamin. Under omrøring blev tetra(triphenylphosphin)palladium(IV)chlorid (166 mg, 0,144 mmol) og kobberbromid (62 mg, 0,43 mmol) tilsat sekventielt efterfulgt af tilbagesvaling under nitrogen i 3,5 timer. Blandingen blev afkølet, koncentreret under reduceret tryk, og remanensen blev ekstraheret med 100 ml ethylether. Ekstrakten blev vasket to gange med mættet ammoniumchloridopløsning (2 x 125 ml), tørret med vandfrit magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den resterende opløsning blev underkastet silicagelkromatografi, elueret med en blanding af hexan og ethylacetat (Chemical Book ratio: 2:1), hvilket gav forbindelse (IV) 866 mg med et udbytte på 97%.

 

Forbindelse (IV) (520 mg, 2,1 mmol) blev opløst i 6,5 ml tør dichlormethan og 1,48 ml pyridin; methansulfonylchlorid (326 ml, 4,22 mmol) blev tilsat, og blandingen blev omrørt under nitrogen i 20 timer. Yderligere 100 ml dichlormethan blev tilsat, efterfulgt af vask med henholdsvis 1 % svovlsyre, mættet natriumbicarbonatopløsning og mættet saltvandsopløsning. Vaskevæskerne blev derefter ekstraheret med dichlormethan. De organiske faser blev kombineret, tørret med vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk for at give forbindelse (V) 684 mg med et udbytte på 100%.

 

Forbindelse (V) (625 mg, 1,93 mmol), Forbindelse (VI) (644 mg, 2,12 mmol) og 800 mg kaliumcarbonat blev opløst i 10 ml tør acetonitril og tilbagesvalet under nitrogen i 12 timer. Blandingen blev afkølet, filtreret, og de faste stoffer blev gentagne gange vasket med dichlormethan. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk; remanensen blev underkastet silicagelkromatografi og elueret med en hexan–ethylacetat (2:1) blanding, hvilket giver 750 mg amorf hvid fast forbindelse (VII) med et udbytte på 75%.

 

Forbindelse (VII) (583 mg, 1,18 mmol) blev opløst i 2 ml methanol, hvortil en svovlsyreopløsning indeholdende kviksølvoxid (en blanding af 10 ml opløsning med 75 mg kviksølvoxid og 12 ml 4 % vægt/vol. svovlsyre) blev tilsat i 355 timer. Efterfølgende blev 50 ml mættet natriumbicarbonatopløsning tilsat, efterfulgt af ekstraktion med dichlormethan (4 x 50 ml) ifølge Chemicalbook. Ekstrakten blev vasket med mættet saltvand, tørret med vandfrit natriumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Remanensen blev underkastet silicagelkromatografi, elueret først med en blanding af ethylacetat-hexan (1:2-3:1) og derefter med dichlormethan-methanol (15:1), hvilket gav 456 mg af forbindelse (VI) med et udbytte på 75%.

 

Forbindelse (VIII) (350 mg, 0,681 mmol) blev opløst i 5 ml methanol. Natriumborhydrid (38 mg, 1,0 mmol) blev langsomt tilsat under omrøring, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære i 20 timer. Derefter blev 10 ml 3% svovlsyreopløsning tilsat for at opløse det overskydende natriumborhydrid. Efterfølgende blev mættet natriumbicarbonatopløsning tilsat, og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan (3 x 75 ml). Ekstrakten blev vasket med mættet saltvandsopløsning, tørret med vandfrit natriumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Remanensen blev underkastet silicagelkromatografi, elueret med en hexan-acetonitril-blanding (1:5), hvilket gav 342 mg hvid fast forbindelse (IX) med et udbytte på 95%.

 

Forbindelse (IX) (256 mg, 0,496 mmol) blev opløst i 3,0 ml ethanol. Under omrøring blev 3,0 ml 1 mol/L vandig kaliumhydroxidopløsning langsomt tilsat, efterfulgt af opvarmning til 80°C og kontinuerlig omrøring i 16 timer. Efter afkøling blev 1 mol/l saltsyre forsigtigt tilsat for at justere pH til 7,0. Den faste dispersion blev homogeniseret ved ultralydbehandling og efterladt natten over. Det faste stof blev filtreret, omkrystalliseret i methanol, hvilket gav 189 mg hvidt krystallinsk fenofedin med et udbytte på 76% og et smeltepunkt på 142-143 °C.

 

FAQ

---

Q1: Hvad bruges Fexofenadin til?

A: Fexofenadin er en andengenerations antihistamin indiceret til symptomatisk lindring af sæsonbetinget allergisk rhinitis (høfeber) og kronisk idiopatisk nældefeber (nældefeber). Det er tilgængeligt i tabletter, oralt disintegrerende tabletter og orale suspensionsformuleringer.

 

Q2: Hvordan adskiller Fexofenadin sig fra førstegenerations antihistaminer?

A: I modsætning til førstegenerations antihistaminer (f.eks. diphenhydramin, chlorpheniramin) er Fexofenadin perifert selektiv og krydser ikke let blod-hjerne-barrieren på grund af dets zwitterioniske struktur. Dette resulterer i minimale beroligende virkninger og kognitiv svækkelse, hvilket gør Fexofenadin velegnet til brug i dagtimerne.

 

Kontakt os

---

Klar til at sikre højrenhed Fexofenadine til din produktionskampagne, formuleringsudvikling eller analyseprogram? Cosperpharm gør processen ligetil. Kontakt vores team i dag for et tilbud, teknisk konsultation eller for at anmode om dokumentation - vi er her for at støtte din succes fra R&D gennem kommerciel produktion.