Trametinib

Trametinib (GSK1120212) er en oralt biotilgængelig MEK1/2-hæmmer godkendt til behandling af melanom og andre kræftformer drevet af MAPK/ERK-vejen. Trametinib hæmmer B-RAF- og C-RAF-induceret phosphorylering af MEK1 og MEK2 med høj styrke. Som API fremstilles Trametinib under streng kvalitetskontrol for at sikre ensartet terapeutisk effekt. Trametinib undertrykker METTL3-ekspression og normaliserer RCAN1 m6A-modifikation, hvilket viser effekter ud over MEK-hæmning. I farmaceutisk kvalitetskontrol bruges Trametinib-referencestandarder til udvikling af analytiske metoder, metodevalidering og ANDA-applikationer. Dimethylsulfoxidsolvatformen (HY-10999A) er mere almindeligt anvendt på grund af trametinibs dårlige vandopløselighed.

Produktparametre

---

Parameter	Specifikation
Produktnavn	Trametinib
CAS nummer	871700-17-3
Molekylær formel	C26H23FIN5O4
Molekylvægt	615,39 g/mol
Smeltepunkt	300-301 °C
Tæthed	1.74
Opløselighed	Opløselig i DMSO (op til 20 mg/ml)
pKa	14,76 ± 0,70 (forudsagt)
Fysisk form	Hvidt fast stof
Opbevaringstilstand	–20 °C

Bioaktivitet

---

Trametinib (GSK1120212) er en meget specifik og potent MEK1/2-hæmmer med en IC50 på 0,92 nM/1,8 nM og udviser ingen hæmmende aktivitet mod c-Raf, B-Raf eller ERK1/2.

 

In VitroSundersøgelse

---

Trametinib GSK1120212 hæmmer phosphoryleringen af ​​MBP med IC50-værdier fra 0,92 nM til 3,4 nM for forskellige Raf- og MEK-undertyper. GSK1120212 udviser ingen inhiberende virkning på kinaseaktiviteterne af c-Raf, B-Raf, ERK1 eller ERK2. Derudover viser det svag inhiberende aktivitet mod de andre 98 kinaser. GSK1120212 demonstrerer kraftige hæmmende virkninger på humane tyktarmskræftcellelinjer, især HT-29- og COLO205-celler, som rummer konstitutivt aktive B-Raf-mutationer; disse to cellelinjer udviser den højeste følsomhed over for GSK1120212 med IC50-værdier på henholdsvis 0,48 nM og 0,52 nM. Cellelinjer, der huser K-Raf-mutationer, viser varierende følsomhed over for GSK1120212 med IC50-intervaller på 2,2-174 nM. I modsætning hertil bærer COLO320DM-celler både vildtype B-Raf og K-Ras, hvilket resulterer i resistens over for GSK1120212 selv ved koncentrationer så høje som 10 μM. Behandling med GSK1120212 i 24 timer inducerer cellecyklusstop i alle følsomme cellelinjer i G1-fasen. I overensstemmelse med dette øger GSK1120212 ekspressionsniveauerne af p15INK4b og/eller p27KIP1 i de fleste tyktarmskræftcellelinjer. Ydermere inducerer GSK1120212 apoptose i HT-29- og COLO205-celler, hvor COLO205-celler viser højere følsomhed. GSK1120212 hæmmer produktionen af ​​tumornekrosefaktor-α og interleukin-6 af perifere blodmonocytter.

 

IVivo studier

---

Oral administration af GSK1120212 i doser på 0,3 mg/kg eller 1 mg/kg én gang dagligt i 14 dage hæmmer effektivt HT-29-tumorer, hvor 1 mg/kg-dosis opnår fuldstændig undertrykkelse af tumorvækst. I kræftvæv hæmmer en enkelt oral dosis på 1 mg/kg GSK1120212 ERK1/2-phosphorylering fuldt ud og øger ekspressionsniveauerne af p15INK4b og p27KIP1 efter 14 dage. I COLO205-tumormodellen var en dosis på 0,3 mg/kg af GSK1120212 tilstrækkelig til at hæmme tumorvækst, mens en dosis på 1 mg/kg reducerede tumorstørrelsen i to tredjedele af musene til uopdagelige niveauer. En dosis på 0,1 mg/kg af GSK1120212 undertrykte fuldstændig adjuvans-induceret arthritis (AIA) og type II kollagen-induceret arthritis (CIA) i Lewis-rotter eller DBA1/J-mus.

 

Kontakt os

Leder du efter en pålidelig kilde til Trametinib til dit onkologiske API-produktions- eller analytiske udviklingsprogram? Kontakt Cosperpharm i dag for priser, dokumentation og teknisk support.