Ibrutinib

Ibrutinib er den første‑i‑klasse, irreversibel BTK-hæmmer, der har transformeret behandlingslandskabet for B‑cellee maligniteter. Som et målrettet kovalent lægemiddel danner Ibrutinib en kovalent binding med Cys481 i ATP'en‑bindende lomme af BTK, hvilket fører til potent og vedvarende enzymhæmning. Ibrutinib viser en IC₅₀på 0,5 nM for BTK og er selektiv for BTK mod et screeningspanel af kinaseenzymer. Ibrutinib hæmmer BTK-autophosphorylering, fosforylering af PLCγog phosphorylering af ERK, hvilket forhindrer B‑celleeaktivering og B‑celle‑medieret signalering. Ibrutinib er godkendt til mantelcellelymfom, kronisk lymfatisk leukæmi, Waldenström‘s makroglobulinæmi og kronisk graft‑mod‑værtssygdom, der repræsenterer et af de mest succesrige eksempler på målrettet kovalent lægemiddelopdagelse.

 

Produktparametre

---

Parameter	Specifikation
Produktnavn	Ibrutinib
CAS nummer	936563-96-1
MDL nummer	MFCD20261150
Molekylær formel	C25H24N6O2
Molekylvægt	440,5 g/mol
Udseende	Hvid solide
Smeltepunkt	153 – 158 °C
Kogepunkt	715,0 ± 60,0 °C (forudsagt)
Tæthed	1.34
Opbevaringstilstand	-20℃

 

Brutons tyrosinkinase (BTK) hæmmere

---

Ibrutinib er en Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmer indiceret til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og mantelcellelymfom (MCL). Både MCL og CLL er B-celle non-Hodgkin lymfomer karakteriseret ved refraktær natur og høje gentagelsesrater. Konventionelle kemoterapeutiske regimer mangler specificitet og inducerer ofte grad 3 eller 4 bivirkninger. Ibrutinib binder sig selektivt til BTK, som er afgørende for dannelse, differentiering, signalering og overlevelse af B-lymfocytter, irreversibelt hæmmer BTK-aktivitet og effektivt undertrykker tumorcelleproliferation og levedygtighed. Det udviser hurtig oral absorption og når maksimale plasmakoncentrationer inden for 1–2 timer, med bivirkninger klassificeret som grad 1 eller 2, hvilket placerer det som en ny terapeutisk mulighed for CLL og MCL. Den 13. november 2013 tildelte U.S. Food and Drug Administration (FDA) accelereret godkendelse under Chemicalbook-programmet til Imbruvica (varenavn: Ibrutinib), udviklet af Pharmacyclics og Johnson & Johnson til behandling af den sjældne aggressive hæmatologiske malignitet—mantelcellelymfom (MCL). Ibrutinib repræsenterer en førsteklasses oral BTK-hæmmer og blev tildelt Breakthrough Therapy Designation af FDA i februar 2013, efterfulgt af godkendelse som behandling for MCL den 13. november 2013 og for CLL den 12. februar 2014. Dette lægemiddel binder sig selektivt kovalent til cysteinresten (Cys-481) på det aktive sted af målproteinet Btk, hvilket irreversibelt hæmmer BTK-aktivitet og forhindrer derved effektivt tumormigrering fra B-celler til lymfoidt væv tilpasset til tumorvækstmikromiljøet.

 

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og mantelcellelymfom (MCL)

---

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er en kronisk hæmatologisk malignitet karakteriseret ved, at morfologisk modne lymfocytter ikke gennemgår normal apoptose, hvilket i stedet fører til klonal proliferation i lymfoidt væv. CLL udviser en vis grad af familiær arv og repræsenterer en af ​​de mest almindelige undertyper af B-celle non-Hodgkin lymfom (NHCL). Mantelcellelymfom (MCL) er en sjælden B-celle NHL, der tegner sig for ca. 5 %–10% af alle NHL-tilfælde, der deler både den refraktære natur og aggressive adfærd typisk for maligne lymfomer. MCL er udfordrende at diagnosticere, med omkring 85 % af patienterne diagnosticeret i fremskredne stadier (stadie III–IV); det er også tilbøjeligt til at vende tilbage og har den laveste langtidsoverlevelsesrate blandt lymfom subtyper. Kliniske manifestationer omfatter ofte høj feber, træthed, splenomegali, lymfadenopati, gastrointestinal involvering og neurologisk infiltration.

 

Det nuværende førstelinjebehandlingsregime for CLL er FCR-regimet, som kombinerer fludarabin (F), cyclophosphamid (C) og rituximab (R). Dette regime viser en vis effekt, men den progressionsfrie overlevelsesrate er kun 38 %, og grad 3 eller 4 bivirkninger observeres lejlighedsvis. Til MCL anvendes almindeligvis antracykliner eller lægemidler indeholdende høje doser cytarabin; disse midler er imidlertid generelt ufølsomme over for konventionelle kemoterapiregimer. På trods af brugen af ​​adskillige terapeutiske muligheder er den samlede patientoverlevelse ikke blevet signifikant forlænget [5]. Selvom kombinationskemoterapiregimer, der kombinerer lægemidler med monoklonale antistoffer, er blevet vedtaget til MCL-behandling, udviser de signifikant toksicitet med en infektionshyppighed på ca. 14 % og en grad 3–4 bivirkninger så høj som 87%. Derfor er der behov for udvikling af mere levedygtige behandlingsstrategier og yderst effektive, sikre terapeutiske midler.

 

Metabolisme og eliminering

---

Ibrutinib metaboliseres primært af cytochrom P450-enzymer (CYP3A og i mindre grad CYP2D6), hvilket giver forskellige metabolitter. Blandt disse er den aktive metabolit PCI-45227 en dihydrodiolforbindelse med hæmmende aktivitet mod BTK. Sammenlignet med ibutinib udviser denne metabolit stærkere BTK-hæmning, ca. 15 gange større end ibutinibs. Under steady-state-forhold varierer den gennemsnitlige metaboliske hastighed af PCI-45227 fra 1 til 2 Chermat8. Den tilsyneladende clearance (CL/F) af ibutinib er ca. 1000 l/time med en halveringstid (t1/2) på 4–6 timer. Ibutinib er overvejende til stede i kroppen som metabolitter og udskilles via fæces. I undersøgelser, der involverer oral administration af radioaktivt mærket ibutinib mærket med¹⁴C til raske forsøgspersoner blev næsten 90 % af radioaktiviteten elimineret inden for 168 timer; størstedelen (ca. 80 %) blev udskilt via fæces, ca. 10 % via urin og ca. 1 % uændret via fæces.

 

Eliminationen af ​​ibrutinib varierer ikke med alderen (37–84 år) eller køn; den systemiske eksponering er dog seks gange højere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner.

 

Kontakt os

---

Har du brug for Ibrutinib til dit BTK-hæmmerprogram, ANDA-arkivering eller forskningsansøgning? Kontakt Cosperpharm i dag for priser, dokumentation og teknisk support.