Olaparib

Olaparib er den første i klassen PARP1/2-hæmmer API, der har etableret PARP-hæmning som en klinisk valideret terapeutisk strategi i onkologi. Som et oralt biotilgængeligt lille molekyle udviser Olaparib potent enzymatisk hæmning med IC₅₀værdier på 5 nM for PARP1 og 1 nM for PARP2. Olaparibs karakteristiske phthalazinon-stillads muliggør præcist engagement med det aktive PARP-sted, mens piperazinringen og cyclopropancarbonylsubstituenten bidrager til dets gunstige farmakokinetiske egenskaber. Inden for farmaceutisk fremstilling kræver Olaparib streng kvalitetskontrol for at sikre batch-til-batch-konsistens, givet dets rolle som en livreddende terapi for patienter med BRCA-mutant cancer. Syntesevejen til Olaparib involverer typisk konstruktionen af ​​phthalazinon-stilladset gennem ringslutningsreaktioner efterfulgt af funktionalisering af piperazinringen. For generiske producenter og forskningsinstitutioner repræsenterer Olaparib både et terapeutisk API af høj værdi og en forbindelse af betydelig syntetisk interesse, med en løbende indsats for at udvikle mere effektive og skalerbare fremstillingsprocesser.

 

Produktparametre

---

Parameter	Specifikation
Produktnavn	Olaparib
CAS nummer	763113-22-0
Molekylær formel	C24H23FN4O3
Molekylvægt	434,46 g/mol
Udseende	Råhvidsolid
Tæthed	1.43
pKa	12.07±0.40
Opbevaringstilstand	-20 °C

 

PharmakologiskA aktion

---

Oraparib er en ny oral polyadenosinribofosfatpolymerase (PARP) hæmmer. PARP omfatter de tre mest kritiske medlemmer af proteinfamilien: PARP1, PARP2 og PARP3. PARP-enzymer er involveret i at opretholde dynamisk homeostase i normale celler, herunder DNA-transkription, cellecyklusregulering og DNA-reparation. In vitro undersøgelser viser, at oraparib, enten som monoterapi eller efter platinbaseret kemoterapi, hæmmer væksten af ​​udvalgte tumorcellelinjer og reducerer tumorprogression i humane cancerxenograft-modeller. Behandling med oraparib øger cytotoksicitet og antitumoraktivitet i ovariecancercellelinjemodeller fra BRCA-deficiente mus. In vitro undersøgelser tyder endvidere på, at de cytotoksiske virkninger af oraparib kan tilskrives hæmning af PARP-enzymaktivitet og øget dannelse af PARP-DNA-komplekser, hvilket fører til afbrydelse af cellulær homeostase og efterfølgende celledød.

 

Pharmakokinetik

---

Absorption

Oraparib absorberes hurtigt efter oral administration i kapselformulering, med maksimale plasmakoncentrationer typisk opnået inden for 1 til 3 timer efter dosis. Der sker ingen signifikant akkumulering ved flere doser (akkumuleringsforhold på 1,4–1,5 sammenlignet med administration to gange dagligt), og steady-state eksponering nås inden for 3 til 4 dage. Begrænsede data tyder på, at over dosisområdet 100 til 400 mg er stigningen i systemisk eksponering (AUC) af oraparib ikke proportional; dog forbliver variabiliteten på tværs af forsøgs-PK-data bemærkelsesværdig.

Når det blev administreret samtidig med et fedtrigt måltid, udviste det en forsinket absorptionshastighed (Tmax forsinket med 2 timer), men ændrede ikke signifikant omfanget af olaparib-absorption (gennemsnitlig AUC steg med ca. 20%).

 

Fordeling

Efter en enkelt dosis olaparib på 400 mg er gennemsnittet (±standardafvigelse) tilsyneladende distributionsvolumen af ​​olaparib ved steady state var 167± 196 L. Efter administration i en dosis på 400 mg to gange dagligt nåede in vitro proteinbindingen af ​​olaparib ca. 82 %.

 

Metabolisme

In vitro er CYP3A4 blevet identificeret som det primære enzym, der er ansvarligt for olaparib metabolisme. Efter oral administration af 14C-mærket olaparib til kvindelige patienter tegnede uændret olaparib sig for størstedelen (70%) af den cirkulerende radioaktivitet i plasma. Lægemidlet metaboliseres i vid udstrækning i urin og fæces, med uændret lægemiddelradioaktivitet på henholdsvis 15 % og 6 %. Det meste metabolisme sker via oxidative reaktioner, hvilket resulterer i dannelsen af ​​metabolitter, som efterfølgende gennemgår glucuronidering eller sulfatering.

 

Udskillelse

Efter en enkelt dosis på 400 mg olaparib er en gennemsnitlig (middel± standardafvigelse) terminal plasmahalveringstid på 11,9± 4,8 timer og en tilsyneladende plasmaclearance på 8,6± 7,1 l/time blev observeret.

Efter en enkelt dosis af 14C-mærket olaparib blev 86 % af den administrerede radioaktivitet genfundet i løbet af den 7-dages indsamlingsperiode, med 44 % udskilt i urin og 42 % i fæces. Størstedelen af ​​materialet blev udskilt som metabolitter.

Ifølge foreløbige data fra undersøgelser specifikt designet til nedsat nyrefunktion, når olaparib blev administreret til patienter med let nedsat nyrefunktion (CLcr = 50–80 ml/min; N = 14) sammenlignet med dem med normal nyrefunktion (CLcr> 80 ml/min; N = 8), steg den gennemsnitlige AUC og Cmax for olaparib med henholdsvis 1,5 og 1,2 gange. Der var ingen tilgængelige data for patienter med CLcr <50 ml/min eller dem, der var i dialyse.

 

Kontakt os

---

Leder du efter Olaparib med den kvalitet og dokumentation, dit PARP-hæmmerprogram kræver? Cosperpharm er din betroede partner.